在解决了浅井家、朝仓家这一后顾之忧后，织田信长没有解散部队，而是在元龟二年（1571）六月转而南下，发动了征讨长岛一向一揆的战争。气势汹汹的织田军这次可谓是势在必得，四万大军分兵三路杀向长岛。织田信长自己从津岛出发，以丹羽长秀为总大将的别动队从中筋口进攻，而以柴田胜家为总大将的另一个别动队则从太田口进攻。
然而，本愿寺也不是省油的灯。在织田信长击败浅井-朝仓联军而没有解散部队后，本愿寺显如就已经嗅到了危险，派出了本愿寺最强悍的雇佣军杂贺众、根来众前往长岛助战。杂贺众、根来众都以擅长使用铁炮而闻名近畿，更是游击战的高手。他们在长岛复杂的水网地形内和织田信长展开了游击战，将织田信长骚扰地不胜其烦。刚刚得胜归来的织田铁炮队在复杂地形下完全不是杂贺众、根来众的对手，被打得落花流水。
而本愿寺显如振臂一呼，尾张、伊势境内也再次爆发了声势浩大的一向一揆，大规模地袭击织田军的粮道。而南近江也再次爆发了一向一揆，配合六角家的残余势力和比山的僧兵，一起扰乱近畿的局势。织田家后院起火，眼看就要拖不下去了。
被这种牛皮糖式战法惹火了的柴田胜家知道织田家拖不下去了，于是就仗着自己刚刚在镰刃大破朝仓家的锐气，不再和杂贺众、根来众纠缠，而是率军长驱直入长岛城下，打算逼迫杂贺众与根来众和他来一场堂堂正正的合战。然而，他本人却在上山望的途中被杂贺众埋伏的狙击手击中小腹，深受重伤，险些丧命。太田口一方的军队瞬间军心大乱，匆忙从长岛城下撤离。长岛城内的僧兵立刻展开追击，配合杂贺众、根来众围攻织田军。关键时刻，美浓三人众之一的氏家卜全站了出来，孤身率军反向突击，挡住了长岛一方的追击，自己却在乱战中阵亡。
别动队大败，织田信长也没有了再战的实力，只得率军悻悻而归。痛定思痛之下，他决定先彻底解决领地内的内乱，再向外进攻。他先是要求在伊势的北信雄、神户信孝兄弟俩立刻镇压伊势国的一向一揆。而他自己也在镇压了尾张国境内的一向一揆后，在八月份率领尾张、美浓的军队再次西进，目标直指南近江。
南近江的一向一揆在之前的日子里发展壮大，而六角义贤、六角义治父子俩甚至夺回了石部城，开始在南近江召集旧部。这是由于柴田胜家、森可成这两位被织田信长分封在南近江的重臣，之前都跟随织田信长征讨长岛，因而领地空虚所致。
由于佐和山城、横山城的占领，联通尾浓和南近江的官道已经被打通，织田军在自己本据地和近畿之间的机动也变得便捷而快速。南近江的一向一揆势力还没有反应过来，织田家的大军已经抵达了南近江一向一揆的大本营志村城下。之前在长岛城下因为败阵而深感羞辱的柴田胜家带伤出战，打着绷带身先士卒，扛着冲城锤冲击城门。在他的鼓舞下，织田军气势大振，仅用一天就攻陷了志村城，斩获无数。
志村城沦陷，南近江的一向一揆溃不成军。原本还在各地骚扰抵抗的一向一揆纷纷隐匿，逃回乡间以免大名追究。一般来说，一向一揆的主要组成部分都是当地的百姓，领导者则是本愿寺的僧人和僧兵。大名在镇压了一向一揆后，最多也就是惩罚领导的本愿寺势力，而不会追究这些百姓毕竟还要靠他们种地纳税。然而，织田信长这次却表现得异乎寻常地强硬，居然派出部队去找寻逃回乡间的百姓。不过，织田信长虽然强硬，但是他手下的武士们却不敢造次，只是随便抓了那么几十上百个人回来交差。
然而，看到手下们如此应付自己的织田信长却是暴跳如雷，将所有抓捕不力的家臣都给骂了个狗血淋头。气愤不已的织田信长把火气全部撒在了石部城上，六角家甚至连半天都没有撑住，就再次狼狈地逃向了甲贺山区里。
而织田信长似乎在平定了南近江的叛乱后还是不解气，居然率军直奔比山而去。见状惊恐不已的比山延历寺匆忙把之前派去骚扰织田家部队的僧兵全部收回，派出使者向织田信长道歉，希望平息矛盾。然而，织田信长这两年被一向一揆闹得焦头烂额，早就对和尚极为不爽比山延历寺居然之前还派人来骚扰织田家，更是火上浇油。于是，织田信长断然拒绝了延历寺的求和请求，率军围住了比山，还让位于摄津、河内前线的佐久间信盛、雨秋平率军参战，参与对延历寺的围剿。
比山延历寺一直是佛门禁地，是天下无数信徒眼中的圣地，在日本的地位就和麦加至于穆斯林那样重要。眼看这样的寺庙要遭遇兵灾，足利义辉立刻坐不住了，应延历寺的要求赶来调停，却被气头上的织田信长一股脑地拒绝。而天皇见到大事不妙，居然连续派出三波公卿赶来劝说织田信长，然而织田信长这次却连天皇的面子也没有给。他在九月十一日傍晚的评定会议上，直接下达了攻取比山的命令，立刻让营帐内炸了锅。
