苏定方以少胜多，于乌海大败吐蕃副大相达延莽布支，葱岭以西的思结阙俟斤都曼原先统制众胡，率其所部和疏勒、朱俱波、喝般陀三个国家再度反叛，攻破于阗。高宗诏令苏定方为安抚大使，再度西征，苏定方经过长途跋涉，抵达叶叶水，而敌军在马头川筑营据守。苏定方便挑选一万名精锐步兵、三千名骑兵飞驰突袭，一天一夜强行进军三百里，至天明时到达城西十里远。都曼大惊，率军在城门外仓促应战，被打得惨败，逃到马保城。苏定方又挥师速攻，唐军进逼城门之下，到了夜间，后续部队陆续赶到，将城池四面包围起来，并伐木以制造攻城器械，遍布城下，都曼无计可施，于是把自己捆绑起来，出城投降。
苏定方率军押送俘虏到东都洛阳，高宗亲临乾阳殿，举行受降仪式，有关官员请依法处置都曼，苏定方叩头请求说：“臣先前已经晓谕陛下旨意，答应免他死罪，希望饶其性命。”唐高宗说：“朕为卿保全信义。”便赦免了都曼。自此，葱岭以西全部平定，苏定方因功被加赐在邢州钜鹿的实封食邑五百户，并升任左武卫大将军。唐朝对原属西突厥势力范围内的葱岭以西诸国，再次进行大规模建制行政区划，至此，唐帝国统辖的西部疆域直抵咸海，臻于极致。
百济恃仗高丽支持，多次侵犯新罗，新罗王金春秋上表求救，唐朝已决意东征百济，但苏定方此时尚在西域，故高宗迟迟未命将出师。刚生擒都曼、献俘洛阳的苏定方又随高宗巡幸太原，被任命为神丘道行军大总管，率左骁卫将军刘伯英等水陆大军十万人征讨百济，高宗又以金春秋为嵎夷道行军总管，率领新罗兵协同唐朝大军作战。
唐军从城山乘船横渡黄海，直抵熊津江口，百济军沿江屯兵据守，苏定方从东岸出兵，依山摆开阵势，与百济军交战，唐朝海军扬帆前行，覆盖了整个海洋，相继到达。百济军战败，阵亡数千人，余众奔逃溃散。唐军大部队乘潮而上，兵力更盛。战船首尾相连而前，驶入江中，飞桨击水，擂鼓呐喊，苏定方率步、骑兵夹江并进，直逼真都城。
距城约二十里时，百济举倾国之兵来战，苏定方率军迎击，大败百济军，斩杀一万余人，唐军乘胜攻入外城。百济国王扶余义慈及太子扶余隆向北境逃去，苏定方进军包围百济都城泗沘城，扶余义慈的次子扶余泰自立为百济王，率众坚守。扶余义慈的孙子扶余文思见大势已去，率其左右从城上缘索而下，很多人追随他，扶余泰无法阻止，苏定方趁势命士卒登上城楼，树起唐朝旗帜。城中人心惶恐，扶余泰无可奈何，只好开城投降，百济大将祢植又带着扶余义慈来降，扶余隆与百济众城主都前来奉表归诚。
百济平定后，其国被分为五部，唐朝“以其地置熊津、马韩、东明、金连、德安五都督府，并置带方州”。五都督府下辖三十七州，二百五十县纳入唐朝版图。灭百济后，苏定方纵兵大掠，引发黑齿常之等百济遗民反抗，他围剿失利，所得二百余城陆续反叛，苏定方携左骁卫郎将刘仁愿受命率领一万名唐军并联合新罗王子金仁泰所率的七千新罗军，共同守卫熊津都督府城，自己则率百济国王、贵族九十三人和百姓一万两千多人等俘虏渡海凯旋。扶余义慈及扶余隆、扶余泰等五十八人被苏定方献俘于东都洛阳则天门。
至此，苏定方前后消灭三个国家，都活捉了他们的国王，前后获赏赐的珍宝无以计数，唐廷为庆祝攻灭百济，“赐天下大酺三日”，并加授苏庆节为尚辇奉御。
早在唐太宗时期，太宗李世民便数次进攻高丽，并一度御驾亲征，但因诸种原因，仍未达到灭高丽的最终目的，苏定方回国献俘后不久，高宗开始策划第二次征伐。高宗任命契苾何力为浿江道行军大总管、苏定方为辽东道行军大总管、刘伯英为平壤道行军大总管、程名振为镂方道总管，率兵分道进击高丽。又以萧嗣业为夫馀道行军总管，率回纥等诸部兵进军平壤。唐军作战部署发生重大变化，朝廷改命左骁卫大将军契苾何力为辽东道大总管、苏定方为平壤道大总管、同中书门下三品任雅相为浿江道大总管，统率大军及诸胡兵“水陆分道并进”，以讨伐高丽。
苏定方在浿江大破高丽军，屡战皆捷，于是进军包围平壤城，北线的陆路唐军进展却相对缓慢，高丽权臣渊盖苏文遣其长子泉男生率精兵数万，固守鸭绿江，唐军无法渡江，双方一直僵持到九月底。天气开始寒冷，鸭绿江水结成坚冰，唐军在契苾何力的率领下踏冰而过，鼓噪奋击，高句丽军大溃，唐军追击数十里，斩首三万级，其余部众全都投降，泉男生仅以身免。
正当契苾何力率领的北路唐军顺利推进，将南下与苏定方合围平壤时，漠北铁勒九姓发生了叛乱，回纥比粟毒与同罗、仆固进犯边境。高宗为平北方叛乱，只得召契苾何力、萧嗣业二人班师，此次突然事件，使得唐军南北合击高丽的战略部署落空，战争陷入了持久战。入冬后，高丽冰天雪地，气候及其它因素再次成为唐军进攻的羁绊。
此前，高宗让新罗王子金仁问回国“举兵相应”，新罗文武王亲率大军北上，欲与苏定方会师，但在瓮山城遭到百济残余势力抵抗，直到攻陷此城。其后苏定方催促新罗送粮，高宗也敕令新罗给苏定方军输军粮，新罗直到十二月才准备好军粮，由金庾信押运北上。由于新罗军士不至，粮道不继，唐军开始出现粮草、冬衣的补给问题，进攻的最佳时机已不复存在。
任雅相在军中病逝，沃沮道总管庞孝泰所率岭南水军五千余人，在蛇水被渊盖苏文击败，庞孝泰与其子十三人一同阵亡。新罗的军粮才被送到苏定方的军营，苏定方判断攻克平壤已不可能，遂解除包围，班师回国。
唐朝西北边境局势又告不安，吐蕃与吐谷浑互相攻伐，此后吐谷浑被打败，吐谷浑可汗慕容诺曷钵与弘化公主，率领数千帐部众放弃国土投奔凉州，请求移居唐朝内地。高宗任命凉州都督郑仁泰为青海道行军大总管，率领右武卫将军独孤卿云、辛文陵等分别屯兵于凉州和鄯州，以防备吐蕃，又任命苏定方为安集大使，“节度诸军”，为吐谷浑的后援。
苏定方去世，终年七十六岁，高宗在最初时尚不知情，等从他处听说了苏定方逝世的消息后，颇为悲伤痛惜，责备侍臣道：“苏定方对国家有功，按例应当褒奖封赠，卿等不说，致使死后荣宠未能及时颁下，言及于此，不禁哀伤悲叹。”立即下诏，追赠苏定方为左骁卫大将军、幽州都督，谥号“庄”。
