突厥默啜可汗率军南侵，李旦被任命为天兵道元帅，统率诸军抵御突厥，他并未领军出征，只是名义上的唐军主帅。不久，突厥退兵，李旦又担任左、右羽林卫大将军。突厥再次进犯并州，李旦被任命为并州牧，并充任安北道行军元帅，后来，李旦又改任雍州牧。
宰相张柬之、崔玄暐等人发动神龙政变，诛杀武则天的面首张易之、张昌宗，逼迫武则天禅位于李显，是为唐中宗。当时，李旦统率南衙禁军，捕获韦承庆、崔神庆等张氏党羽，因功被拜为太尉、同凤阁鸾台三品，以宰相身份参预国政，并加号安国相王。不久，李旦辞去太尉及知政事之职，唐中宗又欲立李旦为皇太弟，但却被其拒绝。
唐中宗驾崩，韦皇后立温王李重茂为皇帝，改元唐隆，以皇太后的身份临朝摄政，她派亲信控制南北衙禁军以及尚书省诸司，大肆网罗党羽，准备效法武则天，篡夺唐室江山。当时，李旦作为皇帝的叔父，被拜为太尉，与太平公主成为韦后夺位的主要障碍，韦党决意将二人置于死地。而李旦三子李隆基，则在京师暗中招揽豪杰，与太平公主密谋匡扶社稷，兵部侍郎崔日用本是韦氏一党，因惧祸将韦氏阴谋密报给李隆基。
李隆基在葛福顺、李仙凫等禁军将领的协助下，打着“诛诸韦以复社稷，立相王以安天下”的旗号，抢先发动兵变，杀死韦皇后、安乐公主及其党羽，而后迎李旦入宫辅佐少帝，李旦携李重茂登上安福门，安抚百姓。
当时，李隆基被拜为宰相，进封平王，并统率万骑禁军，控制了皇城内外，李重茂迫于形势，请求让位于叔父李旦。李旦起初极力推辞，后听从李隆基、李成器等人的劝说，接受了李重茂的让位，在太极殿登基，第二次即位为帝，他登上承天门，宣布大赦天下，改元景云，复封李重茂为温王。
当时，李隆基建有大功，而李成器则是嫡长子，都有被立为太子的资格，李旦为此犹豫不决。李成器以“国家安则先嫡长，国家危则先有功”为由，主动辞让太子之位，刘幽求等政变功臣也大都支持李隆基，李旦遂立李隆基为皇太子。
李隆基被立为太子后，政治势力日益增长，成为太平公主干预朝政的主要障碍。太平公主为了长保权势，便想更易太子，于是在朝野散布流言，声称李隆基并非皇帝嫡长子，没有被立为太子的资格，但因李旦公开宣谕平息流言，未能得逞。她还在李隆基左右安插耳目，监视他的日常行为，并与窦怀贞等大臣结为朋党，密谋加害李隆基。后来，太平公主与李隆基的矛盾逐渐公开化，她甚至将宰相邀截在宣政殿光范门内，暗示他们应当劝皇帝改立太子，遭到宋璟的严词拒绝。
李旦听从宰相姚崇、宋璟、张说的建议，命李隆基监国，并将可能威胁到太子地位的李成器等诸王全部削去兵权，同时让太平公主迁居蒲州。但太平公主却到李旦面前哭诉，不但留在了京中，还将姚崇、宋璟贬出了朝廷。后来，李旦又欲传位给太子，虽在群臣的谏阻下未能如愿，但却将政务全部交给李隆基处理，自己仅掌握军务、死刑的处决权，以及五品以上官员的任免权。
李旦因彗星出现，禅位于太子李隆基，退为太上皇，但仍掌握三品以上官员的任命权，以及重大刑案的裁决权，他每五日在太极殿接受群臣的朝贺，仍旧自称为朕，而皇帝李隆基则只能自称为“予”。当时，太平公主依仗李旦的信任，在朝中仍拥有强大的势力，七位宰相有五人出自她的门下，文武百官也大都依附于她，她公然提出要废掉皇帝，因宰相陆象先反对而未遂。后来，李旦有意遣皇帝李隆基出京巡边，但最终却因故延期，将日期改为明年八月。
李隆基为夺回皇帝应有的权力，抢先发动先天政变，率羽林军袭杀窦怀贞、萧至忠、岑羲等太平公主党羽，随后赐死太平公主。李旦初闻变乱，与宰相郭元振登承天门避乱，他得知李隆基已扑灭太平公主的势力，遂下诏宣布窦怀贞等人的罪状，而后正式归政于皇帝，退居百福殿，颐养天年。至此，李隆基终于掌握了全部朝政。李旦在百福殿病逝，享年五十五岁，被葬于桥陵，庙号睿宗，追谥大圣贞皇帝。
