为壮大势力，郑注拉帮结派。其中，王涯、李训等人都是他安插在左右的主要成员。与此同时，郑注排除异己，公报私仇，凡对自己有一点不满者，必致于死地而后快。郑注把李训提为要职后，宰相李德裕反对，极言李训邪，不宜为侍臣，与郑注、王守澄相对抗。李德裕遭到郑注等人的仇视后，经常受排挤，郑注得知山南西道节度使李宗闵与李德裕不和后，便推举李宗闽为宰相，迫使李德裕大权失落，出任山南西道节度使。
宰相路隋上言，为李德裕说情，由此，郑注对路隋怀恨在心，上奏唐文宗，将路隋排挤出朝，充镇海节度使。郑注求任两省官，宰相李宗闵认为不可，郑注就在唐文宗面前倍加诋毁李宗闵。因此，李宗闵贬为明州刺史，再贬为处州长史。
郑注不仅利用权势连逐三相，即使平日与自已有毫发之怨的人也不放过，如郑注诬陷左神策中尉韦元素，枢密使杨承和、王践言是李宗闵私党，分别贬为淮南监军、西川监军和河东监军。侍御史李甘反对郑注为相，被贬为封州司马；户部侍郎李钰因曾经说过郑注*邪，被贬为江州刺史；中书舍人因说过郑注以医药奉君、被贬为阆州刺史；史言“贬逐无虚日，班列殆空。”
唐文宗时，尚书右丞、同平章事宋申锡与御史中承宇文鼎，受密诏诛杀郑注，派京兆尹王璠掩捕其党，王璠泄密，被郑注和王守澄获悉。郑注令神策都虞侯豆卢着诬告宋申锡，阴谋拥立漳王李凑为皇帝，唐文宗情以为真，立刻命王守澄捕捉豆卢着。结果，宋申锡贬为开州司马，不久怀冤而死，参预者晏敬则等人有的被诛，有的流放，百余人皆遭迫害。自宋申锡获罪后，宦官势力更加猖獗，唐文宗悔恨不已。
当时，唐文宗嫉恶宦官专权，欲尽诛宦官，但此事难与将相明言，郑注深知唐文宗的心意，并屡见密计，还引荐李训相助。文宗以为郑注、李训皆经王守澄所引荐，与之会谋事，不至于引起宦官的怀疑，遂推心置腹，担心事密告于郑注。于是，外人也只知郑注与李训倚宦官擅作威福，不知其与上有密谋也。
郑注与李训密谋剪灭宦官，先是利用了宦官内部的派别及其矛盾，右神策中尉王守澄和左领军将军仇士良不和，郑注劝唐文宗命仇士良为左神策中尉，以分王守澄权力，又出谋以王守澄为左右神策观军容使，以虚名夺其实权，进行分化瓦解，然后分而治之，诛杀了大宦官韦元素、杨承和等，又设计酖杀了宦官头子王守澄。
为了将宦官一网打尽，郑注出任凤翔节度使，凤翔地近京师，京兆三辅之一，是一个军事要镇。郑注赴镇前，曾与李训约定：到藩镇后，即选拔数百名勇士，人人手持白梃，怀揣利斧，作为亲兵。李训与郑注约定，将王守澄在浐水附近下葬时，由李训奏令宦官中尉以下都去浐水送葬，郑注即奏请以亲兵护丧，届时命亲兵以斧砍杀宦官，使无遗类。
李训虽凭借郑注得幸，但忌妒郑注权势大过自己，决定自己铲除宦官，不让郑注抢功，然后再杀掉郑注。李训便于私党另定计谋，派亲信王行瑜、王璠各处其镇，募壮士为部曲，并去用金吾、台府吏卒提前动手，演出了唐代历史上有名的“甘露之变”。
李训失败后，仇士良命左右神策军洗除李训私党，控制了唐文宗和京城，在凤翔镇的郑注闻知李训已开始了行动，随即率五百名亲兵火速赶往京师援助。当郑注一行人马行至扶风县境时，听说李训已经失败，即返回凤翔。
仇士良等人派人携带文宗的密敕授予凤翔监军张仲清，命令他诛除郑注，张仲清疑惧不知所措，押牙李叔和劝张仲清说：“我以您的名义用好言好语召来郑注，然后设计退下他的亲兵，在坐席把他杀死，叛乱即刻就可平定！”张仲清同意，于是设下伏兵等待郑注。郑注依恃他的亲兵，因而也不怀疑，径直进入凤翔城来见张仲清，李叔和把郑注的亲兵引到门外予以款待，只有郑注和几个随从进入监军使院。郑注刚刚喝完茶，被李叔和抽刀斩首，随即关闭外门，全部诛杀郑注的亲兵。
于是，张仲清出示唐文宗的密敕，向将士宣布，接着杀死郑注的家眷，以及节度副使钱可复、节度判官卢简能、观察判官萧杰、掌书记卢弘茂等人和他们的同党，总共一千多人。这时朝廷还不知道郑注已经被杀，唐文宗被迫下诏，免去郑注的职务和爵位，命令与凤翔邻近的藩镇按兵不动，观察凤翔城中的动静。同时，任命左神策大将军陈君奕为凤翔节度使，张仲清派李叔和等人前往京城献上郑注的首级，朝廷命挂在兴安门上示众，事后，朝廷查抄郑注的家产，得绢一百万匹。
