李商隐结束了守孝，重新回到秘书省。此时，武宗与宰相李德裕富有效率的合作关系，已经到了晚期。武宗去世，传言他是由于长期服用道士进献的长生药而中毒身亡，经过一系列的宫廷斗争，宣宗李忱即位，并反对武宗的大部分政策，尤其厌恶李德裕。因此，新一轮政治清洗，曾经权倾一时的宰相李德裕及其支持者迅速被排挤出权力中心，在宣宗本人的支持下，以白敏中为首的牛党新势力逐渐占据了政府中的重要位置。
李商隐在秘书省任正字，三十五岁的李商隐终于有了儿子，他的堂弟李羲叟也在这一年中了进士，这两个好消息大概只能让他兴奋一时。由于支持李德裕的政治纲领，以及之前就被令狐绹等人视为背叛，他不大可能分享牛党的胜利，此时李商隐的职位几乎低得不值得在权力斗争中被排挤，他仍为仕途不得志而郁郁寡欢。
桂管观察使郑亚邀请李商隐往赴桂林任职，李商隐同郑亚来到距京城大约5000里以外的南方，郑亚的这次南迁，是牛党清洗计划的一部分，李商隐愿意主动跟从一位被贬谪的官员，表明他同情李德裕一党。另一方面，也显示对自己的升迁不再抱有信心了，在桂林不到一年，郑亚就再次被贬官为循州刺史，李商隐也随之失去了工作。
李商隐回到长安，据说在穷困潦倒之际，写信给故友令狐绹请求帮助，但遭到拒绝，结果只能通过自己考试得到一个盩厔县尉的小职位。具有讽刺意味的是：10年之前，他正好也是一个相当的职位，李商隐担任盩厔县尉时间不长，又被调回京城。此时，与大中元年他在秘书省的情形非常相似：低微的官职，渺茫的前途，落寞之余，期盼着出现变化。
李商隐得到武宁军节度使卢弘正的邀请，前往徐州任职。卢弘正是一位有能力的官员，对李商隐也非常欣赏，如果他的仕途顺利，李商隐可能还有最后一次机会。然而不巧的是，李商隐追随卢弘正仅仅一年多后，后者病故，李商隐不得不再一次另谋生路。
李商隐的妻子王晏媄在春夏间病逝。从李商隐的诗文上看，他和王氏的感情非常好。这位出身于富贵家庭的女性，多年来一直尽心照料家庭，支持丈夫。由于李商隐多年在外游历，夫妻在很长的一段时间里聚少离多，李商隐对于妻子是有一份歉疚的心意；而李商隐仕途上的坎坷，无疑增强了这份歉疚的感情。
被任命为西川节度使的柳仲郢向李商隐发出了邀请，希望他能随自己去西南边境的四川任职，李商隐接受了参军的职位，在简单地安排了家里的事情之后，李商隐入川赴职。在四川的梓州幕府生活的四年间，大部分时间李商隐都郁郁寡欢，曾一度对佛教发生了很大的兴趣，与当地的僧人交往，并捐钱刊印佛经，甚至想过出家为僧。梓幕生活是李商隐宦游生涯中最平淡稳定的时期，李商隐已经再也无心无力去追求仕途的成功。
柳仲郢被调回京城任职，出于照顾，他给李商隐安排了一个盐铁推官的职位，虽然品阶低，待遇却比较丰厚，李商隐在这个职位上工作了两到三年，罢职后回到故乡闲居。李商隐因处于牛李党争的夹缝之中，一生很不得志，抑郁寡欢，在郑州病故。
李商隐，晚唐乃至整个唐代，为数不多的刻意追求诗美的诗人，擅长诗歌写作，骈文文学价值颇高。其诗构思新奇，风格秾丽，尤其是一些爱情诗和无题诗写得缠绵悱恻，优美动人，广为传诵。但部分诗歌过于隐晦迷离，难于索解，至有“诗家总爱西昆好，独恨无人作郑笺”之说。
