梁军再次进攻沧州，刘仁恭又向李克用求援，李克用遂命李嗣昭、周德威攻打昭义镇，以牵制梁军。刘仁恭亦遣军配合。昭义节度使丁会开城迎降，李克用再次控制了昭义镇，并以李嗣昭为昭义节度使，镇守潞州，朱温遂由沧州撤军。
朱温篡唐称帝，建立后梁，史称梁太祖，但李克用拒不承认后梁政权，仍沿用唐朝天佑年号，以复兴唐朝为名与后梁相对抗。当时，朱温先后以康怀英、李思安为主将，率十万梁军围攻潞州，并修筑夹城，断绝潞州内外联系。李嗣昭闭城拒守，并斩杀后梁的招降使者，以示拒降，李克用亦命周德威率诸军援救，虽屡破梁军，但却始终未能解除潞州之围。
李克用病逝，长子李存勖袭位，梁军认为李存勖“少年嗣位，未习戎事”，认为攻取潞州的大局已定，放松了对晋军的戒备，竟不再派出斥候侦察。李存勖却出其不意，亲自率军驰援潞州，伏兵于潞州城外三垂冈，趁雾直攻夹城，将毫无防备的梁军打得大败溃走，彻底解除潞州之围。当时，潞州被围年余，城中军民死伤过半，百业萧条，李嗣昭放宽法律，减免租税，劝课农桑，打击盗寇，一两年间便使得潞州“军城完集，边鄙不耸”。
晋军在胡柳陂之战中先胜后败，周德威战死，各军皆陷入乱战，李存勖集合散兵，占据一座土山自保，梁军则在土山西面列阵。当时，李存勖及部分将领打算收兵回营，准备明晨再战，李嗣昭与李建及等皆极力反对，认为不能给梁军修整的机会。李存勖遂命李嗣昭、李建及率骑兵下山冲杀，终于反败为胜，击溃梁军。
李嗣昭代理了三个月的幽州节度使，他离任之时幽州百姓“号泣请留，截鞍惜别”，最终夜遁才得以离去。河中节度使朱友谦叛梁降晋，被梁将刘鄩围困于同州，李嗣昭与符存审率军驰援河中，在同州、渭河两次大败刘鄩，一直追击至奉先一带，并拜谒唐朝诸帝皇陵。
李嗣昭以昭义节度使的身份，联合河中朱友谦、横海符存审、安国李嗣源、天平阎宝、大同李存璋、振武李存进等十镇节度使，一同遣使劝进，请李存勖建国称帝，并各献货币数十万，作为其登基建国的费用，但均被李存勖拒绝。
契丹军大举南下，进犯涿州、定州等处，李嗣昭又率部北上，随李存勖抵御契丹军。李存勖在新城大败契丹军，却在随后的望都之战中被契丹军重重围困，李嗣昭亲率三百骑兵，横击契丹军阵，在阵中往来冲杀，保护着李存勖突围而出。李存勖随即纵兵奋击，终于击溃契丹军，俘斩数千，缴获毡裘、毳幕、羊马不可胜纪，乘胜追袭至幽州，契丹军最终只得退回漠北。
李存勖在对战契丹之前，便命阎宝率一支军队攻打镇州，征讨成德节度使张文礼，张文礼惊惧病死，其子张处瑾却继续负城顽抗。阎宝筑垒挖堑，长期围困镇州，但最后却反被镇州军袭败，只得退保赵州，李存勖遂以李嗣昭为北面招讨使，接替阎宝继续攻打镇州。
张处瑾派出一千士卒，前往九门接运粮草，李嗣昭设伏于阎宝旧营，将一千镇州军全部歼灭，只剩三个人藏匿在断壁残垣之间。驱马射敌，却被敌人一箭射中头部，李嗣昭箭矢已经用尽，遂反手拔下头上的箭，将敌人射死，随即回营，结果因创处血流不止，当夜便死于营中。
李存勖称帝，建立后唐，李嗣昭被追赠为太师、陇西郡王，李嗣昭与幽州节度使周德威、宣武节度使符存审一同配享太庙，附祭于庄宗庙廷。
