居摄元年，安众侯刘崇率百余人攻宛，因人少失败。
居摄二年九月，东郡太守翟义打出为国讨贼，以安社稷的旗号，起兵十余万，立严乡侯刘信为天子，三辅二十三县十余万人起而响应。
王莽闻讯后，连忙派关东甲卒前往镇压，闹得首都周围十分紧张，直到第二年二月，才将翟义等人的反抗镇压下去。
居摄三年九月，期门郎张充等六人密谋劫杀王莽，拥立楚王，事发后被诛杀。新朝建立后，反莽活动仍没有停止。
始建国元年四月，徐乡侯刘快率数千人起兵。
真定人刘都等密谋举兵造反，事泄被诛。
这些反莽活动，开始十分微弱，且被相继镇压下去，但却表明，刘氏宗族及一部分地主官僚与王莽的矛盾已经开始激化。
与此同时，下层普通百姓的反抗活动也此伏彼起，层出不穷。
王莽改制没有解决西汉末年以来的土地兼并以及流民问题。
相反，由于他兴师动众讨伐匈奴和周边少数民族，大兴土木，还大大加重了老百姓的赋税、徭役负担，甚至造成成千上万的百姓死于非命。
例如征句町时，王莽发吏民二十万，因军粮前后不相及，士卒饥疫，三岁余死者数万人。
人祸加上天灾，使土地荒芜，物价腾贵，米价由汉文帝时的每石数十钱涨至二千钱。
到王莽末年，更达到了每斛价值黄金一斤。
天灾人祸迫使百姓流落他乡，人相食的惨状史不绝书。
面对这种现象，王莽无计可施，竟然异想天开，派人教流落关中的饥民“煮木为酪”。
这种悲惨的生活，怎么能使百姓不铤而走险，揭竿而起呢！
始建国三年，各地百姓苦于新莽政权频繁的征发，相继弃城郭流亡为盗贼，其中并州等边境地区尤甚。
天凤二年，五原、代郡一带百姓不堪北征匈奴士卒的骚扰，数千人起而造反，捕盗将军孔仁经过一年多的围剿，才将盗贼平定下去。
天凤四年以后，天下愈愁，盗贼起，各地人民纷纷起而反抗。
在这一年，瓜田仪在会稽长洲率众起义，坚持长达数年之久。
同年，琅琊海曲妇女吕母为被县宰冤杀的儿子报仇，率众攻破县城，处死县宰，自称将军，出没于海上，其势力迅速发展到数万人。
吕母是中国历史上出现的农民起义的第一个女领袖。
天凤五年，东海人力子都率众起义，队伍迅速发展到数万人，活跃于徐州等地，王莽遣使者发郡国兵击之，不能克。
在北方，也出现数十支起义军，其中较为着名的有铜马部、青犊部、上江部、城头子路部等。
在南方，有张霸在南郡的起义、羊牧在江夏的起义、秦丰在南郡的起义、王州公在庐江的起义。
这些义军人数不等，少则数千，多则数万、数十万，其活动范围往往跨州连郡，活跃于广大地区。
在国都附近的“三辅”地区，小股起义也多得不可胜数。地皇二年，三辅盗贼麻起，甚至在长安城中也有盗贼出没，王莽不得不置捕盗都尉官，令执法谒者追击长安中，建鸣鼓攻贼幡，而使者随其后。
在当时遍布全国的起义军中，有两支最大的队伍，成为农民起义的主流，这就是南方的绿林军和北方的赤眉军。
