后来袁绍在黎阳县带兵，将部队驻扎在延津渡口，崔琰又规劝说：“天子如今在许昌，百姓的愿望支持顺从朝廷的一方，我部不如谨守治境，向天子述职，以便安定这一地区。”
袁绍却不听从，于是在官渡大败。
等到袁绍死后，他的两个儿子互相争斗，争着想得到崔琰。
崔琰说自己有病，坚决推辞，因此获罪，被关进了监狱，依靠新野阴夔、陈琳营救，才免于一死。
建安十年，曹操打败袁氏后，兼任冀州牧，征召崔琰任别驾从事史，对崔琰说：“过去查核户籍，可以达到三十万之多，冀州可称得上是大州了。”崔琰回答说：“如今汉家天下分崩，九州分裂，袁氏兄弟同室操戈，冀州百姓露尸荒野。王师驾到，没听说先传布仁声，以扩充实力为当务之急，这难道是敝州男女老少寄希望于明公的吗？”曹操肃然动容，向他表示歉意。当时宾客都大惊失色。
建安十一年，曹操征讨并州，留下崔琰在邺城辅佐曹丕。曹丕照旧外出打猎，改换服装、车辆，兴趣全在追逐猎物上。
崔琰上疏规劝说：“曾听说周文王不敢以打猎为乐，《尚书》记载此事以为后人借鉴；鲁隐公外出观鱼，《春秋》因其非礼而讥刺之。这是周公、孔子的格言，两部经典所阐明的大义。夏桀无道，成为商朝的一面镜子，《诗经》说‘殷鉴不远’；王者的疾日不该举乐，《礼记》记载此事作为忌戒。这又是比较切近的得失成败的事例，不可以不深思明察啊。袁氏家族富强，而其公子放纵，游玩作乐，极为奢侈，正义之举天下不闻，明哲君子，顷刻间便欲离去，勇武壮士，不肯为其尽爪牙之用。这就决定了袁氏虽然拥有百万民众，地跨整个河北，却没有立足之地。现今国家衰败，恩惠的施予尚不普遍，男女百姓企望、想念德政。况且您父亲亲自参与戎马征讨，上上下下，操劳辛苦，世子您应当遵循正道，谨慎地使行为端正，思虑治国的最高战略，对内有所鉴戒，对外发扬高远的节操，深加思索你太子的责任，宝贵你的身份。而您却失了身份地穿着管理山泽园囿者的卑贱的服装，急急地四处奔驰，身临险地，志向只限于猎获野鸡兔子这类小小的娱乐，忘了国家社稷才是最重要的，这实在使有识者痛心啊。希望世子您烧毁猎具，舍弃行旅戎服，以满足众人的愿望，不让老臣获罪于天。”曹丕答复说：“从前奉悉您谆谆的教诲，要我烧猎具、弃戎服。如今猎具都已焚毁，戎服也已脱去了。以后再有类似的错误，还望您再次给我教诲。”
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建安十三年，曹操做了丞相，崔琰又做了东西曹掾属征事。起初授予他东曹职务时文告说：“您具有伯夷的风范，史鱼的耿直，贪夫因敬仰您的大名而变得清廉，壮士因崇尚您的名声而更加勉励自己，这是可以作为时代表率的。所以授予东曹之职，你去履行职责吧。”
建安十八年，任命崔琰为尚书。这时尚未立太子，临淄侯曹植有才华而且有爱心。曹操怀疑犹豫，发出信函命令在外地秘密访探。只有崔琰信不封口答复说：“我知道《春秋》有长子当立的大义，并且五官中郎将曹丕仁孝聪明，应当承继大统。崔琰将用死来坚守这个原则。”曹植，本是崔琰哥哥的女婿，曹操十分赞赏崔琰的大公无私和高风亮节，喟然叹息，调其职为中尉。
崔琰体态雄伟，声音洪亮，眉目疏朗，须长四尺，很有威重的仪态，朝廷中人很是敬仰，而曹操对他也有几分敬畏。崔琰曾经推荐过巨鹿人杨训，说他虽然才能不足，却清廉贞洁，遵守正道，曹操于是以礼征召了杨训。
建安二十一年，曹操作魏王，杨训上表称赞曹操的功绩，夸述曹操的盛德。当时有人讥笑杨训虚伪地迎合权势，认为崔琰荐人不当。崔琰从杨训那里取来表文的草稿一看，写信给杨训说：“读表文，是事情做得好罢了！时间啊时间，随着时间的变化，情况也一定会发生变化的！”崔琰的本意是讽刺那些批评者好谴责呵斥而不寻求合于情理。有人却报告说崔琰这封信是傲世不满怨恨咒骂，曹操发怒说：“谚语说‘不过生了个女儿耳’。‘耳’不是个好词。‘会有变的时候’，意思很不恭顺。”从此罚崔琰为徒隶，派人去看他，崔琰言谈表情一点也没有屈服的意思。曹操的令文说：“崔琰虽然受刑，却与宾客来往，门庭若市，接待宾客时胡须卷曲，双目直视，好像有所怨忿。”于是赐令崔琰死。
亦有一说，崔琰的文集被人得到，携带的时候用布包裹。当时与崔琰有过节的人看到这个场景，就到曹操面前诬告崔琰，说他的文章中暗自讽喻朝政，故不得公之于人。曹操闻言大怒，将崔琰关入大狱而后处死。
本来，曹操性格忌刻，凡是他所不能容忍的人，如鲁国人孔融、南阳人许攸、娄圭，都因仗着自己是曹操的老朋友，有所不恭被诛杀。其中崔琰最为冤屈，此后文人墨客为之伸冤。
