为平奢氏之乱，四川聚兵十六万，土、汉兵各占一半，作为主要战斗力的土兵又骄横无礼、不肯尽力，官军养寇自利，贻误战机，使奢氏之乱迟迟未定。奢崇明父子被驱逐出后，朱燮元认为四川已无贼寇，便不再穷追，方窘甚，燮元以蜀已无贼，遂不穷追。永宁卫的收复，使明廷实际上拓地千里，朱燮元将最富庶的土地交还永宁卫，其余土地则分设四十八屯，赐给平叛有功者，命他们按时向官府进献岁赋，称为“屯将”，统一隶属于叙州府增设的一位同知管理；移叙州兵备道于卫城，与贵州参将共同驻守，自此之后，四川安定。
四川乱事虽已平息，但贵州的安邦彦之乱却愈加剧烈，贵州陷落，巡抚王三善全军覆没。次年，大将鲁钦、贵州总督蔡复一相继兵败身死，明廷认为贵州屡败在于川军未予协助，于是将川、贵督府合并，升授朱燮元为兵部尚书，兼督云南、贵州、广西军务，赐尚方剑，移镇遵义。
安邦彦乘朱燮元赴重庆、官军未动之机，分别派兵入侵云南及遵义，负责攻打永宁的奢寅被朱燮元收买的阿引刺杀。奢寅死后，奢崇明年迈无能，安邦彦也愿意接受招抚，朱燮元便将此事奏禀朝廷，派参将杨明辉前往招抚。朱燮元因父亲去世而离职服丧，由偏沅巡抚闵梦得接替职务，闵梦得到任不久，便被召回，改由兵部尚书张鹤鸣接替。张鹤鸣未抵达前，杨明辉根据制书，只说招抚安邦彦之子安位，却未提及赦免安邦彦。安邦彦大怒，杀死杨明辉，重新备战，而张鹤鸣视师一年，无所作为，使水西安氏得以养精蓄锐。
朝廷起复朱燮元为兵部尚书，总督云南、贵州、四川、湖广、广西军务兼贵州巡抚，根据之前的功劳，进官少保，世荫锦衣卫指挥使。移驻贵竹司，招流移，广开垦，恢复经济；据险要，立营垒，充实军伍，一改此前“里井萧条，……山谷悉苗仲，而将士多杀降报功，苗不附”的状况。
朱燮元命云南方面出兵乌撒府，四川方面则出兵永宁，自毕节而下，朱燮元则率主力亲驻陆广，威胁大方。贵州总兵许成名等由永宁出兵，收复赤水卫，揭开了与叛军主力决战的序幕。安邦彦自号“四裔大长老”，奢崇明称“大梁王”，分兵守陆广、鸭池、三岔等要地，并进逼遵义，合兵十万进击赤水。朱燮元授计许成名佯败，诱敌至永宁一带，先后在五峰山、桃红坝、鹅项岭，大败叛军，斩首数万级，安邦彦、奢崇明败死，叛军主力基本消灭，明思宗闻讯大喜。乌撒土官安效良死后，其妻安氏招来原沾益土官安远之弟安边，安边顽抗不服，被朱燮元驱逐，“遂复乌撒”。
安邦彦等败退水西而死，安位率余部继续顽抗，朱燮元认为叛乱基本平息，不愿再大动干戈，于是遣使招降安位。但安位犹豫不决，朱燮元遂采取“四面迭攻，渐次荡涤”的作战方针，屯兵险要，四面包围，逐步压缩，绝其资储”的方法加以逼迫，经过一百多天的围剿，斩叛军万余人。安位终于遣使乞降，平叛战争结束，贵州亦恢复安宁，朱燮元于是献善后奏疏，请求将新收土地封予封有功将士，得到允准。
奢安叛乱的平定，四川诸将被认为功劳最多，但在处置川贵之争时，朱燮元却偏袒贵州诸将，因此受到四川巡按御史马如蛟的弹劾，朱燮元遂极力请辞，被思宗极力挽留。朱燮元派兵讨平定番、镇宁等地的苗人叛乱，顺势修通威清等上六卫及平越、清平、偏桥、镇远等四卫共一千六百余里的道路，沿途修缮堡寨，设置游徼。同时将原贵州宣慰司同知宋嗣殷的领地“洪边十二马头”改土归流，设立开州，奏请恢复原施秉县，招徕流民，以充实户口。
云南阿迷州土官普名声作乱，震动远近，云南将官无法抵御，朱燮元派兵出击，成功将其招抚。之后，朱燮元与四川总兵侯良柱争执龙场设官问题，互相攻讦。四川巡按御史刘宗祥也以朱燮元“受贿，龙场、永宁不置邑卫”等事弹劾他“欺罔”之罪。思宗因此责备朱燮元，朱燮元上疏自辩，并认为水西已经归附，则不必再做徒劳功，激怒各土司。思宗览奏，仍未同意，直到后来遣使就地勘察，方才允准。
事后，明廷论桃红坝等地战胜叛军之功，加授朱燮元为少师，允许其家世荫锦衣指挥使。后因一品六年满，加左柱国，再据平叛功，晋升为世荫锦衣指挥佥事。安位死且无嗣，诸部纷争，朱燮元建议分割水西之地，授诸渠长及有功汉人，允许其人世代承袭，至此，西南遂底定。朱燮元所招抚的部分土官发动叛乱，奉命平叛的方国安等军兵败，朱燮元受牵连被贬官一秩，但此次叛乱在不久后亦被平定。
朱燮元在任上逝世，享年七十三岁，朝廷赐祭九坛，并赐墓于九里山，最初获谥号为“襄毅”，后改谥“忠定”。
