就在卢象升奔走河南、湖广之际时，清军第四次入塞劫掠，威胁京师，是为“丙子之变”。卢象升奉调入京勤王，抵京，清军已退，卢象升出塞救回七千多名俘虏，行至木叶山而还。崇祯帝决定以卢象升代梁廷栋镇守宣府、大同一带，任命他为宣大总督，仍兼兵部左侍郎、都察院右佥都御史，第二次赐尚方宝剑，卢象升在居庸关正式就任，其后驻扎阳和。自卢象升到北方后，河南、湖广一带的农民军就逃过一劫，迅猛发展。
卢象升上任宣大总督后，大兴屯田，甚至亲自耕田劝农，他任上开军屯三十万亩，储存了二十多万石谷米，又息谷四万余石，崇祯帝嘉奖他，指示九边其他重镇都学习宣府、大同的屯田。他还一改过去封疆大吏出行时清道的旧规，微服巡边，从基层士兵口中获悉边防真实情况，从而对症下药。又开杀胡口等处马市，从卜、哈等蒙古部落购买战马，并试图利用这些蒙古部落来牵制满清。
卢象升听说宣府的战警，当夜骑马赶到天城，各地的檄文不断用箭射来，说二百里以外的蒙古首领乞炭的骑兵横排四十里大举而来。卢象升说：“这是大举来犯。”又问道：“进入隘口了吗？”探马回答说：“还没有。”卢象升说：“大概是想东犯云阳、晋阳，让我们的军队聚集到宣府来后，他好乘虚直入。”于是，传令云阳、晋阳的部队按兵不动，自己率领部队驻扎在右卫，告诫边防官员不要轻易叫战。在与敌人相持了一个月后，卢象升说：“敌人已经懈怠，可以出击了。”通过侦察卢象升了解到三十六营敌兵离防护墙只六十里远，就暗中召云阳部队西来，宣府军队东来，自己领兵坐镇子午，从羊房堡出兵，约定时间大战。乞炭得知后就逃跑了，卢象升在阳和驻兵，乞炭不敢来边界骚扰。
皇太极亲征骚扰归化城的喀尔喀蒙古札萨克图汗素巴第，途中经过宣府边外，向明朝边臣致书要求“讲和开市”。卢象升予以拒绝，强调“他夷可抚，东虏断断不宜轻抚”，并对皇太极严阵以待。卢象升之父卢国霦，在阳和探望卢象升后返乡途中去世，卢象升得知父丧，痛不欲生，连上七疏，请求丁忧守制。崇祯帝批准，以原任宣府巡抚陈新甲为新任宣大总督，令卢象升穿着丧服，等待交接，崇祯帝进其衔为兵部尚书，仍然负责防秋重任。
皇太极任命睿亲王多尔衮为奉命大将军，统左翼军，贝勒岳托为扬武大将军，统右翼军，贝勒杜度等相副，两路征明。岳托从密云北边墙子岭毁长城而入，多尔衮则于青山关毁长城而入，两军在京郊通州会师，是为“戊寅之变”。
当时，卢象升刚与陈新甲完成交接，但朝臣都推荐卢象升来抵御清兵，于是崇祯帝命卢象率宣、大、山西三总兵杨国柱、王朴、虎大威入卫京师，并督天下援兵，第三次赐尚方剑。卢象升闻讯，伏地痛哭，请求解任，崇祯帝不允。崇祯帝召见卢象升于建极殿后的平台，卢象升针对兵部尚书杨嗣昌的主抚之议，对崇祯帝说：“皇上命臣督师，臣意主战！”崇祯帝脸色一变，过一会儿才说：“朝廷原未言抚，这都是外人议论。”他接着向崇祯帝确认杨嗣昌是否曾以格苗的典故来主和，崇祯帝表示满清与上古的三苗不同，已“凌犯天朝”，不可讲和，接着对杨嗣昌说：“剿奴与剿寇不同，卿宜慎重！”意在提醒卢象升在对清作战时，不要想围剿农民军那样身先士卒。
崇祯帝又命卢象升与杨嗣昌和关宁总监高起潜等人在安定门开会，卢象升大谈主战，满座沉默，只有司礼太监曹化淳说：“毕竟卢老先生是正论！”崇祯帝出内帑金犒师，卢象升出城到昌平领兵，杨嗣昌前去送他，临别屏退左右，告诫卢象升“无浪战”。到了昌平后，崇祯帝又派人赐给卢象升银币、御马等物，卢象升感叹：“皇猷果壮若此，而枢部（杨嗣昌）持议若彼，无惑乎皇上以抚议咎外廷也。”于是，坚定了主战之心。
卢象升采取出动出击的方针，命诸将各选三百精兵，准备在半夜分四路十面偷袭牛栏清营，严令各路将士刀必见血，人必带伤，马必喘汗，违令者斩。他接到驻通州的总监高起潜的信，信中说：“只听说（李愬）雪夜袭蔡州，从未听说月夜奔袭，月光皎洁之下何以偷袭？道路遥远，恐怕清军早已移动。而且奇兵宜少不宜多，若十路齐发，仍是张皇。”他不仅反对夜袭，而且提前把卢象升麾下的总兵陈国威调向东路，卢象升顿足道：“既手书相阻，复调散我兵，剑、印在我，咎将安归？”接着上疏请求与高起潜分兵作战，杨嗣昌将宣、大、山西三路号称二万士兵归他统率，卢象升在巩华城誓师，他慷慨陈词，泣如雨下。
当晚，他接到杨嗣昌揭帖，说清军已南下，要他去通州面见高起潜。卢象升认为这是杨、高两人合伙阻止他的偷袭行动，夜不成寐。卢象升率兵至顺义，对清军展开袭击，先胜后败。杨嗣昌亲自出城到卢象升军营，卢象升斥责杨嗣昌“沮师养寇之罪”，杨嗣昌则逼卢象升对他用尚方宝剑，结果闹了个不欢而散。杨嗣昌回城后，与卢象升互通书信，约定以大局为重，卢象升与高起潜在安定门商议战略，他仍主张主动出击，高起潜以野战是清军所长为由反对。此次会议后，卢象升一度萌生请求让陈新甲代替自己的念头，向杨嗣昌表达“荐贤”之意。幕客许德士指出此举正中杨嗣昌的下怀，陈新甲是杨嗣昌的人，必然主和，卢象升便打消了这个念头，致函杨嗣昌表示自己将继续战斗。
清军一部由顺义南下，兵锋直指东直门，卢象升面对清兵的频繁进攻，“日夜督兵力战”。清兵移兵德胜门外北土城，卢象升与之交战，又与清军交战于西直门，获十余门巨炮，清军撤退，卢象升请求乘胜追击，经过众官讨论，崇祯帝到初五日下午才批准追击，但为时已晚，清军已到良乡、涿州，随后分三路南下，一路由涞水攻易州，一路由新城攻雄县，一路由定兴攻安肃。卢象升进据保定，命诸将分道出击，大战于庆都，斩清军三百级，然而军中乏饷，牵制了卢象升的进一步行动，清宛县令左其人、真定巡抚张其平都不给他运饷，他移书兵部告急也得不到回复，监军太监方正化则密疏弹劾卢象升“縻饷逗留”，引起崇祯帝对卢象升的不满。
京畿地区已经连续失守真定、河间等十几处州县，致仕重臣孙承宗也遇害。内阁首辅刘宇亮主动请缨，愿去前线督察军情，为君分忧，崇祯帝即刻下令将卢象升革职听勘，由刘宇亮代之总督天下兵马。杨嗣昌主张仍由卢象升总督军事，刘宇亮可前往督察军情。崇祯帝虽然被他说服，收回成命，但褫夺卢象升的兵部尚书头衔，以侍郎衔督师，戴罪立功。
此时，卢象升所统的一部分兵力交给陈新甲去守护昌平皇陵，麾下三总兵之一的大同总兵王朴又以大同有警为由折返大同，卢象升实际掌握的兵力不过五千人而已。曾任职的大名等三府父老建议他南下大名等地募兵，但他既不想落得逃离战场之名，又不想连累大名等地百姓，所以拒绝。卢象升进驻钜鹿贾庄，当地生员姚东照助粮七百斛，士气稍振，高起潜此时就驻扎在五十里之外的鸡泽，指挥关宁铁骑。卢象升派人联络，期望次日清晨合兵一处，与清军决战，然而高起潜不应，东走临清。
卢象升自知必死，走出营帐，先四面拜，然后训示部众说：“吾与将士同受国恩，患不得死，不患不得生。”众官兵“皆泣，莫能仰视”。之后，卢象升率师出征，在蒿水桥遭遇清军，他领中军，虎大威领左军，杨国柱领右军，激战一天，双方均有颇多伤亡。深夜，卢象升回营帐，清军以优势兵力将明军的贾庄大本营层层包围，将士们见状“殊无人色”，卢象升反而“气弥励”。他有条不紊地排兵布阵，在“南、北、中布巨炮，挟以弩矢，隅中开壁迎敌，士皆殊死战”。
午后时分，炮尽矢穷，卢象升与清军短兵接战，面对清军夹击，明军死伤惨重，虎大威挽住卢象升的马，劝他突围，卢象升说：“将军死绥（暗示自己突围也会被处死），有前无却！”随后跃马驰入清军阵中，他左乳先中一箭，将箭抽去，挥刀再战；其后腰又中一箭，左右大腿各中一箭，仍然扶伤强力支持。清兵蜂涌而上，卢象升左脑中一刀，右胆中一刀，面门中一刀，一共中四箭三刀，终于倒地殉国。他麾下的掌牧杨陆凯害怕卢象升的遗体遭清军骑兵践踏，扑在卢象升的尸体上，背中二十四箭而死。
卢象升阵亡第二天，死讯尚未传到京师，崇祯帝仍斥责卢象升“侦探不明，调度无方，坐视各邑沦陷，毫无救济，向日敢战之谈，显是沽名欺众”。先前突围的副总兵刘钦在战场上找到卢象升的遗体，甲下穿麻衣（服父丧），并有督师关防。他将遗体抬到新乐县，交给卢象升麾下的赞画杨廷麟，杨廷麟又将遗体运至真定东关，加以清洗，只见卢象升“怒目嗔视，凛凛如生”。大名、广平、顺德三府民众“不分少长男女，皆为流泣，甚有痛其亡发狂疾死者”。
其后，顺德知府于颖上奏卢象升的死状，杨嗣昌才确认卢象升已殉难，卢象升的遗体被许德士安放棺中，同年秋运回故乡埋葬。尽管卢象升已确认战死，但卢象升的家属请求褒恤时，崇祯帝不允。直到杨嗣昌死后，崇祯帝才赠卢象升太子少师、兵部尚书，赐祭葬。南明弘光时，追谥忠烈，后来清兵南下，卢家抗清殉难的有百余人，清乾隆朝褒奖晚明殉节诸臣，卢象升被清廷赠谥“忠肃”。
