孙传庭被捕入狱三年期间，李自成、张献忠重新起兵，熊文灿、杨嗣昌镇压不力，致其坐大，明朝国势江河日下，岌岌可危。面对每况愈下的局面，崇祯帝再次想起了孙传庭，有意起用，加上兵部尚书陈新甲、内阁首辅周延儒推荐以及孙传庭在狱中“请杀贼自效”，崇祯帝遂释放孙传庭，在文华殿召见他，询问天下大事。孙传庭表示得到五千精锐就可以剿灭义军，崇祯帝起复他为兵部右侍郎，率京营官兵救援被李自成围困的河南省城开封。不久，李自成放弃攻打开封，攻陷襄城，杀陕西三边总督汪乔年，崇祯帝遂委任孙传庭代其陕西三边总督之职。
孙传庭赴任时，还负有一个秘密使命，即处死被怀疑“通贼”的秦军援剿总兵贺人龙。孙传庭召郑嘉栋、牛成虎、贺人龙诸将至西安，在宴会结束时突然命刀斧手拿下贺人龙，数落贺人龙在开县黄陵城之战时观望不进、在项城之战、襄城之战时遇敌先溃，导致张献忠坐大以及两任陕西三边总督，被李自成所杀，遂斩贺人龙。
由于京营官兵腐败无能，而原有的秦军官兵在项城之战、襄城之战、松锦大战等战役中损耗大半，因此孙传庭抚掌叹息：“我思用秦人！”再加上他发现李自成拥兵数十万，其实力已非往日可比，便向崇祯帝提出练兵两万、给饷百万，崇祯帝很不高兴，虽然批准，但要求他在拿到军饷一个月后就须率兵出潼关围剿李自成。
此时，李自成第三次围困开封，崇祯帝任命苏京为监军，催促孙传庭出关救援开封。孙传庭表示这些新兵未经训练，不可轻易出战，崇祯不听，孙传庭只好出师。孙传庭率主力出潼关、逾太行、渡汜水，同时密遣别将出武关，自南阳鸦路趋宝丰，作为夹击李自成的偏师。
此时，开封己为水淹，李自成南趋汝宁，听说孙传庭率兵来攻，便转而向西迎击，先在南阳击溃孙传庭之偏师，然后北上与孙传庭作战。在河南郏县，官军潜至义军附近，孙传庭令部将左勷率左军，郑嘉栋率右军，高杰率中军，设下埋伏，牛成虎率前军挑战义军，诱敌深入。双方接战不久，牛成虎佯装失败，将义军引入包围圈，四面伏兵突起，义军猝不及防，向东逃窜，官军追杀三十里。当时连日降雨，粮草不济，官军不得不停止追击，并争抢战利品。
此时，罗汝才来援救李自成，李自成也趁机杀个回马枪，大破官军，反败为胜，左军左勷、右军萧慎鼎率先溃逃，孙传庭率残兵奔回陕西。此次柿园之役，明军损失数千人，但李自成也丧精锐八千人。事后，孙传庭依军法将萧慎鼎斩首，而左勷则念在其父左光先的份上绕过一命，令其纳马2000匹赎罪。
孙传庭自柿园之役败归陕西后，到处招兵买马、发展生产、置办武器，经过大半年的努力，秦军官兵实力有显着增长。孙传庭还发明了一种战车，上面装载火炮，车厢里存放士兵的衣服和粮食，名叫“火车”。这种火车共打造了二万辆，组成一个“火车营”，由总兵白广恩统领。另一方面，李自成的势力也在壮大，攻占汝宁，杀保定总督杨文岳，取襄阳、荆州，取承天府、汉阳，不久改襄阳为襄京，自称‘新顺王’，初步建立政权。
孙传庭在陕西练兵期间，驭下严厉，动辄以军法从事，加上他屡屡催促地主捐献，因此得罪了不少人，陕西士绅都希望孙传庭能尽快出征，并谣传孙传庭按兵不动是养寇自重，会再次被捕入狱，崇祯帝也“下手敕催战”。在这种情况下，孙传庭上疏请战，自诩“不出一月，贼可尽歼”，并称有内应（邱之陶）相助。阁臣吴甡提出反对意见，兵部侍郎张凤翔也进谏：“孙传庭所有皆天下精兵良将，皇上只有此一付家当，不可轻动！”
此外，左中允刘理顺写信提醒孙传庭不要贸然出师，但最终崇祯帝还是批准孙传庭的请战，命孙传庭兼督河南、四川军务。由于吴甡不愿督师，崇祯帝命孙传庭督师，加兵部尚书衔，加督江西、湖广、贵州及江南、北军务，赐尚方宝剑，其后又旨令其出潼关消灭李自成。但孙传庭在出发前给兵部尚书冯元飙写信，阐明自己“雅不欲速战，见上意及朝论趣之急，不得已誓师”。
孙传庭在西安关帝庙誓师，初四日统率总兵白广恩、高杰、牛成虎等部十万众出潼关，同时檄调各路人马夹攻李自成，李自成得知陕西官军出关的消息，亲统大军北上河南迎敌。由于河南境内赤地千里，缺少粮草，李自成采取了诱敌深入的战略，把主力部队部署在郏县以南的地区，把后勤问题留给长途跋涉的官军。官军于八月十六日抵达洛阳，八月二十一日进逼汝州，义军都尉‘四天王’李养纯投降。
李养纯投降后报告称义军的老营在唐县，精锐部队在襄城，地方上任职的文武官员屯聚在宝丰。孙传庭根据这个情报采取了有针对性的行动，先后攻破宝丰和唐县，其麾下军士在宝丰“多屠戮”，又将安置在唐县的义军家属屠杀殆尽。官军和义军主力在郏县进行激战，官军大胜，果毅将军谢君友被俘杀，李自成本人也差点被擒，逃入襄城，官军尾随而至。
当时，连日大雨，城外露舍的官军苦不堪言，由于道路泥泞，官军粮车难以移动，后勤出现问题。李自成趁机派大将刘宗敏率一万名骑兵从小路抄到官军后方，切断官军的粮道。驻守郏县的孙传庭无奈之下，只好决定回师迎粮，他命令河南总兵陈永福留守军营，自己统率秦军分路回师打通粮道。陈永福部下的豫军官兵看到秦军官兵走了，自己却被留下来，愤愤不平，也都跟在陕西官军后面撤退，陈永福无法控制局面，官军队伍大乱。义军趁机在汝州发起进攻，官军全线崩溃，丧师四万，损失兵器辎重无数，据说连督师大纛也被义军缴获。
汝州之战后，孙传庭与数千溃兵从孟津渡黄河，由黄河北面经垣曲入潼关，其后各路溃军陆续入关，还剩四万，高杰请求退保西安，但孙传庭表示：“如果闯贼进入潼关，秦人还会为我效命吗？”因此坚守潼关。崇祯帝命削夺孙传庭督师及兵部尚书的官衔，并令他“戴罪收拾余兵，扼守关隘，相机援剿，图功自赎”。
此前两天，义军扮成逃兵，用督师大纛骗开关门，内外夹击，攻破潼关，孙传庭战死。五天后，西安失守，孙传庭的继室张氏率三妾两女投井自杀。孙传庭死后，尸骨无存，逃到山西的陕西巡按金毓峒向朝廷报告孙传庭下落不明，所以崇祯帝没有给予封赠。清军入关后，明末殉节诸臣也是一个极少触碰的敏感话题，乾隆帝明令表彰包括孙传庭在内的明末殉节诸臣，孙传庭享受“专谥”的待遇，以“夙娴良画，屡着捷功，仓卒殉军，仁成身殒”，得到“忠靖”的谥号，列入《钦定胜朝殉节诸臣录》中。
