对于李斯这个原来的盟友，赵高也没有放过，借胡亥之手除掉了这个对手，赵高设计使胡亥对李斯不满，然后又找机会向胡亥诬陷了李斯三个罪名：一是李斯原来参与了拥立胡亥即位，但后来总抱怨自己不受重用，想和胡亥分土做王；二是李斯的儿子李由做三川郡守，而陈胜作乱经过三川郡时，李由却不积极镇压，因为他和陈胜是邻县的同乡，听说李斯和陈胜他们也通过讯息；三是李斯作为丞相，权利过大，超过了皇帝，但还不满足，似乎有异心。
胡亥听了赵高的话，想抓李斯，但又没有真凭实据，就先派人监视李斯，李斯听到消息，就上书揭发赵高的劣迹，胡亥却不肯相信，反而将书信给赵高看。赵高知道和李斯是你死我活的斗争，就进一步地罗织罪名诬陷李斯，胡亥将李斯抓捕，交给赵高负责审理，赵高自然不肯放过这个难得的机会，对李斯用尽了酷刑，逼李斯认罪。李斯无法忍受酷刑折磨，只得屈打成招，赵高拿着李斯的供词上报胡亥，李斯被处以极刑：先是在脸上刺字，然后割鼻子，砍断左右脚，又腰斩，最后剁成肉酱，这在当时是最为残忍的一种处死方式，叫做“具五刑”，即用五种刑罚处死。李斯的一家也同时被杀，赵高后来也为自己的残忍付出了代价：两年后被子婴诛杀。
胡亥继续大量征发全国的农夫，修造阿房宫和骊山墓地，调发五万士卒来京城咸阳守卫，同时让各地向咸阳供给粮草，而且禁止运粮草的人在路上吃咸阳周围三百里以内的粮食，必须自己带粮食，除了常年的无偿劳役外，农民的赋税负担也日益加重，最终导致了陈胜吴广起义的爆发。
大泽乡起义，沉重打击了秦朝政权，揭开了秦末农民大起义的序幕，是中国历史上第一次大规模的平民起义。秦朝廷征发闾左贫民屯戍渔阳，陈胜、吴广等900余名戍卒，被征发前往渔阳戍边，途中在蕲县大泽乡为大雨所阻，不能如期到达目的地，根据秦朝法律，过期要斩首。情急之下，陈胜吴广领导戍卒，杀死押解戍卒的将尉，发动兵变，口号是“王侯将相，宁有种乎”。起义军推举陈胜为将军，吴广为都尉，连克大泽乡和蕲县，并在陈县建立张楚政权，各地纷纷响应。大泽乡起义因为陈胜得势后骄傲，加上秦将章邯率秦军镇压而失利。
但胡亥根本不相信起义，只喜欢听天下太平的好话。在一次，讨论是不是发兵平定起义时，胡亥竟然不同意有反叛的事，发兵当然也就没什么必要了。叔孙通了解胡亥，便说：“他们说的天下反叛根本就不对，先皇早已经拆毁了城墙，熔铸了天下兵器，有您明主坐堂，有严明法令行于天下，国家安定，人民富足，谁还会造反呢？现在陈胜这些人只不过是几个盗贼而已，地方官正在积极追捕，请陛下尽管放心就是了。”胡亥听了，满心欢喜，直夸叔孙通说得好，然后他又问其他人，有的说陈胜是盗贼，有的则说是造反。说盗贼的没有事，说造反的就治罪，因为说造反等于说天下大乱。治罪的罪名就是说了不应该说的话，这种罪名是一种典型的封建专制刑法，秦朝后来虽然灭亡了，但后来的很多朝代都继续沿用了这种罪名来维护君主专制制度。
赵高为了达到自己彻底专权的目的，对胡亥说了一大通很有“道理”的话，大意就是说胡亥年轻，经验不足，而且皇帝也应该少和大臣们见面，以免在大臣们面前暴露自己的弱点。如果能居住深宫中听取赵高他们的汇报，有他们这些“栋梁之才”来辅佐，那国家会治理得更好。胡亥一听有道理，而且他也愿意呆在后宫中享乐，从此，朝中大小政事都由赵高一人来独断专行。
赵高虽然大权在握，但他也害怕大臣们联合起来反对他，为了试验大臣对他的真实态度，赵高精心策划了一起在此后历史上遗臭万年的政治事件：“指鹿为马”。这件事过去后，赵高没事了，胡亥却有事了，他以为自己得了迷惑病。于是，叫来太卜掐算，太卜却瞎说是因为他祭祀时，斋戒不好引起的，胡亥便到上林苑里重新斋戒，开始还能坚持，后来又享乐开了。
后来，胡亥将误入苑中的人当场射死，赵高知道后又借题发挥，先是让他的女婿阎乐上奏说，不知谁杀了人，将尸首扔到了苑中。赵高又装模做样地对胡亥说，皇帝因为是天子，所以射死了无罪的人要受上天的惩罚，也就是天子的老子的惩罚，同时鬼神会奉命降灾的。胡亥很害怕，赵高趁机叫他到别处的行宫去暂时躲一躲，胡亥很听话地就走了，赵高在朝中俨然皇帝一般。
陈胜的军队逼近了都城咸阳，胡亥这才着了急，听从了章邯的建议，让他率领释放的骊山刑徒出战迎敌。这些刑徒常年从事体力劳动，身体强壮，刚刚被释放，士气很高，在勇将章邯的率领下，初期打了很多胜仗，战胜了陈胜和项梁的部队，但后来，项羽破釜沉舟与章邯决战，使章邯作战失利，章邯向胡亥求救兵增援，又被赵高猜疑拒绝发兵，走投无路的章邯最终投降了项羽。
章邯一走，秦的军队便不堪一击，秦朝社稷危在旦夕，到这时，胡亥才猛然醒悟过来，原来赵高说的天下太平竟是谎言，如今天下已经乱得要亡国了，胡亥言谈之中对赵高很是不满，原来就有篡位之心的赵高干脆先动手了。
赵高以前多次说：“关东的盗贼成不了什么气侯。”后来，项羽在钜鹿城下俘虏了王离等人，并继续前进，章邯等人的军队多次败退，上书请求增援，燕国、赵国、齐国、楚国、韩国、魏国都自立为王，从函谷关往东，大抵全部背叛了秦朝官吏而响应诸侯，诸侯都率兵西进。沛公刘邦率领几万人屠灭了武关，派人来跟赵高秘密接触，赵高害怕二世发怒，诛杀加害自身，就谎称有病不去朝见皇上。
胡亥梦见一只白虎咬了他车驾的骖马，他杀了那只白虎，但心中不乐，觉得奇怪，就去问解梦的人，解梦人卜得卦辞说：“泾水水神在作怪。”就在望夷宫斋戒，想要祭祀泾水水神，把四匹白马沉入泾水，派人以起义者日益逼近的事谴责赵高。赵高恐惧不安，就暗中跟他的女婿咸阳县令阎乐、他的弟弟赵成商量说：“皇上不听劝谏，如今事态危急，想要把罪祸推给咱们家族，我想另立天子，改立公子婴。子婴仁爱谦下，百姓都拥护他的话。”就让郎中令作内应，谎称有大盗，命令阎乐召集官吏发兵追捕，又劫持了阎乐的母亲，安置到赵高府中当人质。派阎乐带领官兵一千多人在望夷宫殿门前，捆绑上卫令仆射，喝问道：“盗贼从这里进去了，为什么不阻止？”卫令说：“皇宫周围警卫哨所都有卫兵防守，十分严密，盗贼怎么敢进入宫中？”阎乐就斩了卫令，带领官兵径直冲进去，一边走一边射箭，郎官宦官大为吃惊，有的逃跑，有的格斗，格斗的就被杀死，被杀死的有几十人。
郎中令和阎乐一同冲进去，用箭射中了胡亥的帷帐，胡亥很生气，召唤左右的人，左右的人都慌乱了不敢动手。旁边有一个宦官服侍着胡亥不敢离开，胡亥进入内宫，对他说：“您为什么不早告诉我，竟到了现在这种地步！”宦官说：”为臣不敢说，才得以保住性命，如果早说，我们这班人早就都被您杀了，怎能活到今天？”阎乐走上前去历数胡亥的罪状说：“你骄横放纵、肆意诛杀，不讲道理，天下的人都背叛了你，怎么办你自己考虑吧！”胡亥说：“我可以见丞相吗？”阎乐说：“不行。”胡亥说：“我希望得到一个郡做个王。”阎乐不答应。胡亥又说：“我希望做个万户侯。”阎乐还是不答应。胡亥又说：“我愿意和妻子儿女去做普通百姓，跟诸公子一样。”阎乐说：“我是奉丞相之命，为天下人来诛杀你，你即使说了再多的话，我也不敢替你回报。”于是，指挥士兵上前，胡亥自杀。
