朱鸡石最初是与秦嘉同时起兵的独立军队头领，章邯的军队到达了栗县，项梁派遣别将朱鸡石、余樊君和秦军交战。余樊君战死，朱鸡石的军队被打败，他逃亡到胡陵县，项梁率军进入薛县，诛杀了朱鸡石，到达薛县之后，项梁的兵力已多达十几万人。儒生叔孙通脱离秦二世逃回薛县老家，薛县已经被楚军占领，等到项梁进入薛县，叔孙通就从属了项梁，此时与项梁同月起兵的刘邦，前来会见项梁。
刘邦两次攻打丰邑没有攻下，项梁击杀景驹、秦嘉后，停驻在薛县。刘邦听说项梁在薛县，于是带着萧何、曹参、刘交等一百多名骑从，前去拜见项梁。项梁给刘邦增拨了士卒五千人，五大夫爵位的将领十个，刘邦回去后，再次领兵进攻丰邑，攻陷了该城，雍齿逃奔魏国。此时，秦将章邯进攻魏国的临济县，魏王魏咎派出魏相周巿前往齐国、楚国求救，齐王田儋、楚上柱国项梁分别派出将领田巴、项佗随同周巿前去救援魏国。
项梁之前派遣项羽另率一路军队进攻襄城，襄城坚守而一时不能攻克，襄城被攻破以后，项羽把襄城的人全部坑杀，回军来向项梁报告。刘邦从属项梁一个多月后，项羽已经攻克襄城而回军，项梁确定了陈胜的死讯，把所有在外单独统兵的别将都召回到薛县议事。
范增前往薛县劝谏项梁说：“陈胜的失败是理所当然的事。秦国灭亡了六国，其中楚国是最没有罪过的。自从楚怀王进入秦国被扣留没有返回，楚国人直至今日还同情怀念他，因此楚国的南公说：‘楚国即使剩下三户人家，灭亡秦国的也一定是楚国人。’如今陈胜首先起事，不拥立楚王的后代而自立为王，他的运势必定不会长久。现在您起自江东，楚国各地蜂拥而起的将领都争先归附您的原因，是因为您家世世代代做过楚国大将，能够重新拥立楚王的后代。”项梁赞同他的建议，于是在民间找到楚怀王的孙子熊心，当时熊心在替人牧羊，项梁拥立熊心登位，为了顺从楚国的民望，仍然把他称作楚怀王。陈婴担任楚国的上柱国，获封五个县的封地，跟随楚怀王建都盱眙，项梁自号为武信君，项伯、项羽等项氏宗亲与刘邦、英布、蒲将军、吕臣等别部将领共同参与拥立了楚怀王。
张良当时也跟刘邦到薛县与会，张良建议项梁树立盟友，于是项梁立韩国宗室公子韩成为韩王，让张良担任韩国的司徒，辅佐韩成统率一千多人向西去攻打韩国旧地。
魏国请求援军之后，齐王田儋也亲自领兵救魏，秦将章邯于是在夜里衔枚偷袭，大破齐、魏联军。齐王田儋、魏相周巿战死，秦军包围临济城，魏王魏咎为了百姓约定投降，自焚而死，田儋的堂弟田荣收拢田儋的余部向东逃跑到东阿。田儋死后齐国人拥立田假为王，魏咎的弟弟魏豹也逃到东阿，秦国的军队迅速围攻东阿，项梁听说了田荣的危急情况，率领部队前往支援，刘邦和项羽领兵随同前往。这期间刘邦率领曹参、周勃等人与章邯开战，击破章邯的车骑部队，平复魏地蒙县、虞县，爰戚县、东缗县，栗县、啮桑县、亢父县等多个城邑。
项梁领兵进攻亢父县，和齐国的田荣、司马龙且率领的军队在东阿城下把秦军打得大败，章邯败逃往西边撤退，项梁领兵追击。楚军解救了田荣等人之后，田荣立刻领军回到齐国，驱逐了齐王田假，齐王田假逃亡到楚国，田假的国相田角逃亡到赵国。田角的弟弟田间本是齐国将领，早前去往赵国求援，于是留在赵国不敢回国，田荣扶持田儋的儿子田巿为齐王。
项梁攻破了东阿城下的秦军以后，接着就追击秦军，多次派遣使者去催促齐国出兵，想和齐军一同向西进攻。田荣说：“楚国杀死田假，赵国杀死田角和田间，齐国才能发兵。”项梁说：“田假是我们盟国的国王，穷途末路来投奔我，我不忍心杀害他。”赵国赵王歇也没有杀死田角和田间而想用他们来和齐国作交易，于是齐国不肯发兵帮助楚国。
齐军撤兵后，只有楚军还在追击秦国败退的部队，项梁派遣刘邦和项羽另率一支军队攻打城阳县，屠灭了城阳全城。又向西进攻，在濮阳县东部地区打败了章邯的秦军，秦军收兵退入濮阳城，又再次振兴军势，据守濮阳城，决开河堤放水环护全城。于是，刘邦、项羽就去进攻定陶县，定陶县没有能攻下，两军撤离，又向西攻取城邑到达雍丘，大破秦军，斩杀了三川郡的郡守李由，回师攻打外黄县，外黄没有能攻克。
项梁从东阿县出发，向西进军，等到抵达定陶县，再次打败秦军，而刘邦、项羽等人又斩杀了李由，项梁于是更加轻视秦军，出现了骄傲自大的情绪。昔日楚国的令尹宋义于是劝谏项梁说：“战胜后将领骄傲、士卒怠惰的军队必然会失败，如今士卒有些怠惰了，而秦兵一天天在增多，我替您感到害怕。”项梁不听从他的意见，派宋义去出使齐国。
宋义在途中遇见齐国的使者高陵君显，说：“您将要去会见武信君吗？”高陵君显说：“是啊。”他又说：“我断定武信君的军队必然会大败，您若慢慢行进则可避免被杀，如急速行进就会赶上灾祸。”秦国果然发动了全部的兵力来增援章邯，秦军趁着夜幕口中衔枚来袭击项梁的军队，在定陶大败楚军，最终项梁战死。
