刘盈继位后，萧何继续为相国，但汉初秉秦蔽，务在休养生息，国家基本上无事。汉惠帝二年，萧何去世。萧何去世前，刘盈临相国府问其身后安排，萧何询问刘盈为相的人选，刘盈问：“您认为曹参可以吗？”，萧何非常感动，说：“陛下愿意让曹参为相，臣死而无憾。”萧何去世，平阳侯曹参继为相国。
曹参为相后，弄巧好名之徒尽皆斥去，只留老成木讷之辈，国政一任萧何旧制，不予变更。参则日夜饮酒作乐，属下有看不惯者欲谏，曹参即呼之与饮，直至酒醉，说者终不得一言。刘盈见状，深以为忧，曹参子曹窋为中大夫，刘盈召其代为劝谏，结果曹窋劝谏不成，反遭曹参一顿鞭挞。刘盈见曹窋挨打，只好亲自召曹参问话，问：“为什么惩罚曹窋呢？是我让他去劝谏您的。”曹参问刘盈：“陛下自认为跟高帝相比谁更圣明？”刘盈答道：“我怎么敢跟先帝比！”曹参又问：“那你看我与萧何谁更贤能？”刘盈道：“您好像比不上萧相国。”曹参道：“这就对了，高帝与萧何定天下，制度法令非常清楚，陛下只须拱手，我们臣下只需各安其职，遵纪守法无有过失即可。”刘盈听后，说：“太好了！你可以下去了。”这就是着名的“萧规曹随”。
曹参为相三年，谨守萧何法度，以清静自守，用民以时，不欲扰民，社会呈现一派清明景象。曹参去世后，当时歌之曰：萧何为法，顜若画一；曹参代之，守而勿失；载其清静，民以宁一。
刘盈继位后，吕雉怨恨戚夫人刘如意母子，想要对两人进行加害，吕雉先将戚夫人贬到永巷，为舂奴，接着以调虎离山之计使赵王刘如意进京，刘盈知母后欲加害刘如意，时刻提防以保护刘如意，两人同寝同食，吕雉一直无法下手。刘盈外出，心疼弟弟不愿其早起，想让其多睡会儿，留刘如意在宫中。刘盈一走，吕雉爪牙立即报告吕雉，吕雉派人趁刘如意单独在寝宫的机会，将其毒死，刘盈回来以后发现弟弟已经死了。
吕雉开始对已贬为奴的戚夫人下手，吕雉下令将戚夫人剁去四肢、剜去双眼、割其舌并将熏哑戳聋，做成了人彘置于厕中。过了数日，吕雉令人请刘盈观人彘，刘盈见后问，才知道是戚夫人。于是，刘盈大哭，生了一场病，一年多不能起身，并使人对太后道“这种事不是人做的出来的，儿臣是太后的儿子，终究没有办法治理天下。”刘盈自此每天饮酒、寻欢作乐，不理朝政，所以生了病。
齐王刘肥入朝，宴饮于吕雉之前，刘盈以刘肥是兄长为由，让刘肥坐在上座，就像普通百姓家里的礼节一样。吕雉因此大怒，秘令上毒酒以杀刘肥，刘肥不知欲饮，刘盈察知其母所为，亦起来取酒为吕雉祝寿。吕雉见其谋不成，打掉毒酒，齐王虽不知但感到奇怪，不再饮酒。事后刘肥得知，非常惊恐，只好割让齐国的城阳郡给妹妹鲁元公主，用来讨好吕雉。
匈奴使者带来冒顿单于，向吕雉的求婚书信，吕雉大怒，召将相使者议斩匈奴使者，并发兵击匈奴。樊哙豪言，愿提十万兵横行匈奴中，而时为中郎将季布则反对，认为汉当时国力尚未恢复，不能与匈奴再开战端，樊哙轻言开战是动摇国本该斩，冷静下来的吕雉采纳季布建议，重新与匈奴和亲。
吕雉册立鲁元公主女儿张氏，为刘盈的皇后，皇后张氏一直未有身孕，吕雉便又自作主张，叫张氏对外说自己已经怀孕，然后将一个宫中美人生的儿子据为己有，并立为太子，其生母却被吕雉杀死了。刘盈举行及冠礼，大赦天下，省去妨害吏民的法令，废除挟书律。辟阳侯审食其是吕雉心腹，依靠太后势力，为非作歹，刘盈捕审食其入狱，食其求告平原君朱建，朱建于是游说刘盈宠臣闳孺，闳孺告于刘盈，审食其方得免罪。
后来，刘盈去世，谥号为孝惠，葬于安陵，无庙号，刘盈死后，吕后执政八年。
