赵志皋任首辅期间，除了应对外部威胁，他还积极参与内政改革。他主张宽赦御史彭应参，支持减少织造，力陈奏章滞留的弊病，并请求将所有奏章交予相关部门处理。然而，明神宗对宦官张诚与霍文炳的结党表示厌恶，却未能得到言官的有效监督，导致多名官员被贬或罢职。赵志皋虽多次上奏劝谏，但并未能改变皇帝的决定。
赵志皋的首辅之位并非稳固，他面临了来自宫廷内外的多重挑战。西华门受灾后，赵志皋遭到御史赵文炳的批评，随后，吏部郎顾宪成等人甚至以集体辞职的方式要求赵志皋下台，这一系列事件反映出朝廷内部的激烈竞争和权力斗争。此外，赵志皋的儿子赵凤威亦因被巡按御史吴崇礼弹劾而陷入困境，加剧了赵志皋的个人压力。面对持续的诋毁和攻击，赵志皋表达了强烈的不满，他指出，当权臣失势时，昔日追随者便转而攻击以获取声名，这种现象揭示了当时官场的冷酷现实。
赵志皋对朝廷的种种不满，特别是对个人及其家族遭受的攻击，使得他多次请求退休。面对赵志皋的强烈辞职意愿，明神宗采取了安抚措施，试图缓解赵志皋的情绪，维持其在内阁的地位。尽管面临重重困难，赵志皋仍然在任内晋升为少傅，加封太子太傅，并改任建极殿大学士，显示出皇帝对他的重视。
五、议和失败
万历二十二年（1594年）十二月，日本与明朝间的封贡问题再度浮出水面，成为朝堂上的焦点议题。时任礼部尚书兼东阁大学士的石星极力倡导与日本议和，赵志皋，身为内阁首辅，也倾向于避免冲突，选择和平解决争端。在赵志皋看来，议和不仅能够避免战争带来的巨大消耗，还能为国家赢得宝贵的安定时期，这与石星的立场不谋而合。
然而，万历二十三年（1595年），和议最终以失败告终，这一结果在朝野引起了轩然大波。舆论普遍认为，议和的失败是由于石星和赵志皋的错误判断和轻率决策。随着消息的扩散，朝中对石星的批评之声此起彼伏，而赵志皋作为首辅，自然也被卷入了这场风暴中心。每一次遭到弹劾，赵志皋都会立即上疏，请求辞去官职，但明神宗总是予以挽留，力图稳定政局，防止内阁出现真空。
明神宗对赵志皋的支持并未减弱，每当有弹劾赵志皋的奏章送达，神宗往往选择不予理睬，或是私下谴责弹劾者以示安抚。然而，随着封贡失败的影响持续发酵，对赵志皋的批评声浪越来越大，神宗不得不采取更为强硬的手段，将大部分弹劾奏章扣押，不再下发讨论，以此来保护赵志皋。即便如此，赵志皋因病体渐衰，已经难以正常处理政务，多次主动请辞，但神宗的挽留愈发坚决。
封贡之事的彻底失败，导致石星被指控犯有欺君之罪，被投入监狱等待处决，而张位也因与杨镐的关联而被罢官。在这一系列事件中，赵志皋虽然未直接 遭 受 审查，但他已深受健康状况恶化的影响，无法有效履行职责。最终，面对御史于永清、给事中桂有根等人的新一轮弹劾，赵志皋的辞职请求变得更为坚决。然而，直至其生命最后时刻，明神宗仍未批准赵志皋的辞呈，显示出对这位老臣的深厚信任与不舍。
六、卧病谏言
赵志皋晚年饱受疾病折磨，但即便卧病在床，他仍心系国家大事，展现了非凡的忠诚与责任感。在万历二十四年（1596年），面对天灾人祸频发的严峻形势，包括两宫遭灾、彗星现世、日食严重以及皇宫火灾等一系列异常天象与灾难，赵志皋不顾病体，多次草拟奏疏，向明神宗进言，恳请圣上关注国家根本，如确立皇储、废除矿税等重大国策。他的奏疏直指时政的失误，共提出了十一条建议，展现了一个老臣对国家未来的深切忧虑和建设性思考。神宗虽未立即采纳所有建议，但对赵志皋的忠诚给予了高度评价，下旨褒奖，显示了对这位老臣的尊重与感激。
在赵志皋的生命晚期，他尤为关注皇储问题。在皇长子朱常洛十六岁时，赵志皋曾上奏，请求举行成年礼与婚礼，以确立其储君地位。尽管神宗最初同意礼官筹备相关仪式，但在仪式方案呈上后，神宗却迟迟未予实施。到了万历二十六年（1598年），赵志皋再次就此事进谏，但神宗仍旧未作出正面回应。这一争议反映了晚明皇权与文官集团之间的矛盾，赵志皋的坚持，凸显了他对于国家长远稳定的关切。
随着年龄的增长与病情的加重，赵志皋意识到自己已无力继续履行公职，遂请求在家休假四年，期间他上奏请求辞官多达八十多次，表达了强烈的退隐愿望。然而，直至生命终结，赵志皋仍未能如愿。万历二十九年（1601年）九月十三日，这位忠诚的老臣最终在京城的府邸中安然辞世，享年七十八岁。明神宗对赵志皋的去世深感痛惜，特赐四坛祭祀，追赠其为太傅，并赐予“文懿”的谥号，以表彰他一生的功绩与品行。
晚年
赵志皋的晚年仍致力于国家政务，直到1601年逝世，享年78岁。他的离世得到了朝廷的深切哀悼，被追赠为太傅，谥号“文懿”，这是对其一生功绩的高度肯定。赵志皋不仅在政治上有所建树，还以其学术成就和道德品质赢得了后世的尊敬。
赵志皋的一生是明朝晚期政治变革的缩影。从科举新秀到内阁首辅，他经历了从挑战权威到权力中心的转变。在风云变幻的政坛上，赵志皋始终坚持自己的政治理念，展现了儒家士大夫的风骨。
