发现海面上的一艘残骸之后，威尔-特纳就单独划船上去找钥匙，结果发现这居然是陷阱。在经历顽强抵抗之后。威尔-特纳还是被戴维-琼斯抓住了。而杰克-斯派洛搭乘着黑珍珠号在不远处用望远镜看着... --
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远镜看着这一切，谁知道下一秒就发现戴维-琼斯出现在了自己的面前。
“无耻”的杰克-斯派洛在试图以威尔-特纳被抓住了作为交换，让自己得以脱身，未果之后，与戴维-琼斯达成了协议，三天之内，他拿一百条灵魂来代替自己的灵魂作为报酬。杰克-斯派洛想起戴维-琼斯是为了爱挖出自己的心脏。于是就告诉戴维-琼斯，威尔-特纳就要结婚了，这成功打动了戴维-琼斯。戴维-琼斯把威尔-特纳留在了飞翔荷兰人号上作为水手，而杰克-斯派洛则出发去收集灵魂剩下的九十九条灵魂，从而使自己能够顺利脱身。
由于戴维-琼斯没有规定九十九条灵魂的种类，于是杰克-斯派洛来到了龟岛——这是一个海盗港口，有着无穷无尽的海盗。在这里，杰克-斯派洛招聘到九十九名水手似乎并不是困难的事。
在这里。杰克-斯派洛遇到了假扮成为水手搭乘官方船只抵达龟岛的伊莎贝拉-斯旺，以及伊莎贝拉-斯旺的前未婚夫，如今为了追捕杰克-斯派洛而堕落成为海盗的詹姆斯-诺林顿准将。杰克-斯派洛说服了这个小妮子一起出发去寻找戴维-琼斯的心。而詹姆斯-诺林顿也一起同行登上了黑珍珠号。经过交谈之后，他们发现了上将卡特勒-贝克特的真实目的，他也希望找到聚魂棺，然后通过聚魂棺里的心脏控制戴维-琼斯，从而达到控制海域的目的，让东印度公司的海上事业蓬勃发展起来，同时剿灭所有的海盗。詹姆斯-诺林顿在一旁不仅听到了这个消息，还得知，卡特勒-贝克特的交换条件就是一纸大赦文书，并且承诺持这个文书的人能够成为东印度公司的雇员。
与此同时。在飞翔荷兰人号上，威尔-特纳和父亲比尔-特纳想用赌sè子的方法把钥匙从戴维-琼斯那里赢过来，可惜失败了。不过，最后威尔-特纳在父亲的帮助下，还是成功偷到了钥匙，并且和一帮人划船逃走。此时。戴维-琼斯这才意识到，杰克-斯派洛的目标是他的心脏，顿时大怒。戴维-琼斯再次召唤了章鱼海怪出现，把威尔-特纳的船击沉，除了威尔-特纳逃生之外，全军覆没。然后，戴维-琼斯飞快地朝聚魂棺所在的海域前进。
由于自己无法使用罗盘，杰克-斯派洛将罗盘交给了伊莎贝拉-斯旺，利用伊莎贝拉渴望找到聚魂棺解救威尔的心理，与詹姆斯-诺林顿一起成功地抵达了海岛，并且挖出了藏有心脏的聚魂棺。与此同时，威尔也偷听到了聚魂棺埋藏的位置，抵达了海岛，找到了三个人。
威尔想要毁灭心脏，以消灭戴维-琼斯；杰克却担心戴维-琼斯死了，那只章鱼海怪就失去控制了；詹姆斯则为了东山再起，想要拿到心脏去讨好上将，于是三个人谈判破裂，展开了激烈的斗争。由于太过于投入，以至于没有发现另外两个海盗把箱子搬走了，伊莎贝拉去追箱子，同时，飞翔荷兰人号也抵达了小岛。
杰克-斯派洛成功引起了威尔和詹姆斯之间的战争，然后借机抢走了威尔身上的钥匙，并找到聚魂棺，把里面的心拿了出来，放在女巫提亚给他的那一罐土里面。杰克-斯派洛带着箱子和罐子回到了木船上，詹姆斯-诺林顿无畏地宣称他要带着空箱子引开敌人的活力，让他们可以顺利逃脱，其实他不止带走了箱子，还趁杰克不注意的时候，把罐子里的心脏也拿走了。詹姆斯-诺林顿果然被戴维-琼斯的手下堵住，他立刻丢下了空箱子逃走。
不可避免地，黑珍珠号和飞翔荷兰人号狭路相逢，颠簸之中，罐子摔碎了，杰克-斯派洛这才发现心脏已经不见了，暴跳如雷。不过当务之急，还是应付章鱼海怪。但在战斗过程中，伊莎贝拉发现杰克本xìng难移，他居然又自己一个人偷偷划船逃走，这让她很是生气。
杰克-斯派洛虽然成功划船逃走，但是当他再次打开罗盘之后，却再次划船回到了黑珍珠号上。因为一直失灵的罗盘又能够使用了，显示了他内心最向往最渴望的东西，就在那艘船上。也许是黑珍珠号，也许是朋友……
杰克-斯派洛回到了黑珍珠号上，引爆了火药桶，暂时逼退了章鱼海怪之后，勒令所有人立刻弃船逃生。伊莎贝拉-斯旺发现章鱼海怪其实是冲着杰克-斯派洛来的，于是她走了上前，用一个吻迷惑了杰克-斯派洛，然后趁着他一时不备，将杰克-斯派洛铐在了桅杆之上。威尔-特纳刚好目击到了接吻的这一幕，顿时内心五味杂陈。最终，伊莎贝拉-斯旺泪别了杰克-斯派洛，跟救生艇上其他人说杰克誓与黑珍珠号共存亡。然后，救生艇就渐行渐远离开了。
好不容易挣脱了枷锁，杰克-斯派洛转身一看，就看到了卷土重来的大海怪。一向贪生怕死的杰克-斯派洛船长，此时却是从容镇定地对着章鱼海怪说到，“你好，小东西。”然后拔出了自己的佩剑，挥舞着朝章鱼的血盆大口冲了上去。那个“小东西”把杰克-斯派洛吞近肚子里之后，把黑珍珠号完全打烂，并拖回它的海底洞穴了。
戴维-琼斯看着这一幕，洋洋得意地正式宣布，杰克总算偿还了他的债务。但是转念一想，他又发现了不对劲，跑回去打开手下带回来的聚魂棺一看，居然是空的，根本就没有他的心脏，最终他也只能仰天长啸，“该死的！杰克-斯派洛！”
另一方面，成功金蝉脱壳的詹姆斯-诺林顿，带着戴维-琼斯的心脏回到了皇家港口，把心脏交给了上将卡特勒-贝克特。而黑珍珠号的幸存者又跑去找巫女提亚-朵玛，在这里，所有人都点着蜡烛，似乎是在悼念杰克-斯派洛船长。
提亚-朵玛表示，他们其实还是可以把杰克-斯派洛和黑珍珠号救回来。不过这需要他们到世界的尽头，并且需要一个能得心应手地驾船的坚强船长。于是咬着青苹果的巴博萨带着他的猴子，狞笑着走了出来。
电影结束了，字幕开始不断往上翻。在大气雄壮的交响乐之中，万众瞩目、万众期待的“加勒比海盗2”落下了帷幕。
但事实上，如果有耐心守到字幕结束时，就会发现，其实电影还有一个小彩蛋。在最后，食人族也选出了新任首领：一只叼着骨头的狗。也许可以博君一笑。
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