可能是觉得跟荷兰人合作没什么意思，也可能是奉了义父李旦之命，郑芝... --
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，郑芝龙跟荷兰人合作了不到一年，便离开荷兰人开始单干。
数月后，李旦去世，郑芝龙接受了李旦的财产和势力，随后郑芝龙从福建招徕郑兴、郑明、郑彩、杨耿、陈晖等部将，成为一方海盗首领。
李旦死后，东南沿海最大的海盗势力共有三支，一支是盘踞在日本的李旦之子李国助，一支是盘踞在台湾的颜思齐，还有一支是许心素，大本营在福建。
郑芝龙抛弃了郑森（郑成功）的母亲娶了颜思齐的女儿为妻，颜思齐无子，死后他所拥有的财产和舰船为郑芝龙所得。
颜思齐死后，郑芝龙重新联络了一众海盗首领，结为十八芝，并从此改名郑芝龙，郑芝龙被众人推为盟主。
十八芝的成员分别为：郑芝龙、杨天生、施大瑄（施琅的父亲）、杨六，杨七，钟斌、李国助、刘香、李魁奇、洪旭、甘辉、何斌、郑芝虎、郑芝豹、郑芝莞、郑芝凤、郭怀一、陈衷纪。
其中李天生和陈衷纪后来死于李魁奇之手，何斌和郭怀一后来则投靠了荷兰人。
由于郑芝龙深知内地虚实，又熟悉海外贸易，海盗同盟在沿海一带纵横往来无人可敌，成为东南沿海最大的武装集团。
天启六年，福建大旱，郑芝龙利用这个机会，率领船队袭击福建沿海各地，并击败金门和福建的官兵以及许心素海盗集团，这一来郑芝龙声势更盛。
在福建饥荒之时，郑芝龙还从泉州招抚了数万饥民到台湾垦荒，沿海饥民和无业者也竞相投奔。
眼见无法消灭郑芝龙，明廷无奈只好招抚。
但郑芝龙的弟弟在见了泉州知府之后觉得朝廷没有诚意，便鼓动郑芝龙离开泉州，朝廷第一次招抚郑芝龙失败。
实际上郑芝龙不光跟大明为敌，对荷兰人也同样不放过，屡屡打劫荷兰人的商船，天启七年，驻台荷军跟郑芝龙发生战争，结果荷兰人大败。
崇祯即位后，再次招抚郑芝龙，这次福建巡抚熊文灿终于成功将郑芝龙招降。郑芝龙被授予海防游击，任五虎游击将军。
崇祯元年，福建又遭大旱，郑芝龙在熊文灿的支持下，每人给银三两，三人给牛一头，再度招纳饥民数万人赴台，安置饥民在台湾定居。应该说，郑芝龙是台湾历史上组织大规模移民的第一人。
郑芝龙接受招安以后，原先跟他一起出生入死的刘香等人心有不甘，把自己的人马拉出去继续干海盗的营生。
而十八芝势力最强的海盗首领李魁奇以及钟斌，杨六，杨七等人也跟郑芝龙反目。
在几次对李魁奇作战失利以后，郑芝龙答应荷兰人的条件，让荷兰人帮着他对付李魁奇等人，在荷兰人的帮助下，郑芝龙先后击败了李魁奇，杨六等部，整合了这些海盗势力。
但是由于郑芝龙无力达成跟荷兰人私下议定的条约，荷兰人跟郑芝龙反目，跟刘香勾结起来，在一段时间内对郑芝龙造成了很大的威胁。
崇祯五年，郑芝龙部与刘香的船队在福州附近遭遇，双方发生激战，刘香败退。
次年荷兰人为迫使大明开放贸易，企图用武力强占东南沿海，在刘香的帮助下，向厦门的郑芝龙部发动突袭，歼灭郑芝龙主力战舰二十余艘。
厦门海战失败后，明廷官员采取息事宁人的态度，找人跟荷兰人疏通，希望荷兰人不要再伤害百姓，但被荷兰人回绝，并准备再度向郑芝龙发起进攻。
得知这个消息后，郑芝龙重整舰队，誓师出征，不久在澎湖与荷军遭遇，焚毁荷兰船只一艘，生擒将领一名，溺死荷军数百。
随后双方在金门料罗湾展开大战，郑芝龙报仇心切奋勇当先，大败刘香荷兰联军。
经此一战，郑芝龙声势大振，荷兰军只好放弃与刘香的合作，改为跟郑芝龙修好，并表示以后不再前往福建寻求跟大明的贸易往来，由郑芝龙派船到台湾进行贸易。
郑芝龙也不愿长期树敌，很快答应了荷兰的条件。
崇祯七年三月，刘香不满荷兰人跟郑芝龙修好，率部趁夜袭击荷兰人的城堡（即热兰遮城），因被哨兵发现，袭击失败，刘香连夜逃离台湾。
次年刘香在广东被郑芝龙击溃，刘香引火**。此役中，郑芝龙最疼爱的弟弟郑芝虎战死。刘香死后，东南沿海终于恢复平静，原来害怕海盗伏击的中国商船开始源源不断地驶往台湾，每月均有二三十艘商船到达台湾。郑芝龙在取得制海权之后，随即利用官方身份合法掌控东西洋贸易，凡是途径东南沿海的各国商船，均需经过郑芝龙的同意方能进行贸易。
