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鲁肃在湘水划界之后不久便去世了，在鲁肃去世的同年，孙权向曹操求和，汉中之战爆发。
【单刀会】
刘备夺取益州之后，孙权要求其返还荆州，但遭到了刘备的敷衍，于是下令吕蒙攻取了长沙、零陵、桂阳三郡，孙、刘因此战争一触即发。
鲁肃为了大局，邀请关羽相见，提出各自将兵马布置在百步以外，只有将军们各带单刀赴会，在议会上鲁肃据理力争，关羽等人哑口无言。
此事在《吴书》中也有记载，当时鲁肃准备与关羽会谈，将领们恐怕发生变故，劝鲁肃不要去。鲁肃却说：“事到如今，最好的办法是开导、劝说。刘备忘恩负义，是非还没有最后的结论，关羽又如何敢再打算谋害我的性命！”
于是，鲁肃到了关羽的营地，关羽说：“赤壁之战时，左将军（刘备）亲身作战，睡觉的时候都不脱鞋，竭尽全力打败了魏军，难道能白白辛苦，不拥有一块土地？而您这次要来收回土地吗！”鲁肃说：“不对！开始在长阪与刘豫州会面时，他的部众微寡，连千人都不到，智竭计穷，士气低落，势力衰颓，打算远逃，那时想不到会有今天。我们主公可怜刘备无处容身，不吝惜荆州的土地和人才，使刘备有了落脚之地，帮助他解决了困难。而刘备却自私自利，虚情假意，辜负恩德，损坏我们的友好关系。现在他已得到了西川，又想要兼并荆州土地，这样的事连普通人都不忍心做，何况领导一邦的领袖人物！我听说因为贪利而放弃了道义，是为祸之始。我们属当救济天下之重任，却不能明白道理，做出正确的决断，以道义辅助时局。而你们恃强凌弱，想要力争荆州之地，又怎么能得到别人的支持呢”关羽听罢，无言以对。
之后曹操攻取汉中，刘备迫于压力被迫求和，于是双方约定平分荆州，以湘水划界，孙、刘之间的矛盾也随之暂时得以缓和。
【鲁肃之死】
建安二十二年（217），鲁肃病逝，享年仅四十六岁。孙权亲为举办丧事，并参加了他的葬礼。诸葛亮也为他举哀。
关于奔丧之事，在如今“诸葛亮哭周瑜”可以说是人人皆知，但实际上在历史中二人本身交往并不多，也没什么大交情，所以在周瑜死时，根本就没有诸葛亮的相关记载，相反诸葛亮和鲁肃的交情就很不错了，所以鲁肃死时，诸葛亮是亲自为鲁肃举行了悼念仪式。
鲁肃死后，孙权始终不忘鲁肃在东吴政权创立过程中所起的重要作用。在他称帝登坛祭天时，他对公卿们说：“过去鲁肃常对我说到这件事，可说他真是明白天下大势啊！”鲁肃的遗腹子鲁淑长成人后，濡须督张承说他最终能身居高位。永安年间，鲁淑任昭武将军，被封为都亭侯、武昌督。建衡年间，被授予假节，升任为夏口督。他所在辖区纪律严明，办事能干有策略。凤凰三年(274)去世。他的儿子鲁睦承袭了他的爵位，接掌他的兵马。
【后继者】
鲁肃死后，孙权本来是想让严畯代替他的位置，而严畯何许人也？
严畯，字曼才，彭城人。他年少时喜爱学习，通晓《诗》、《书》、三《礼》，喜好《说文解字》。东汉末年，因避乱来到江东，与诸葛瑾、步骘齐名，且关系甚密。严畯性情朴直淳厚，他对于人才，能忠告人家良好的道义，志在让他人能取得补益。张昭将他推荐给孙权，孙权任命他为骑都尉、从事中郎。
建安二十二年（217），横江将军鲁肃... --
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将军鲁肃病故，孙权任命严畯接替鲁肃职务，督领一万兵士镇守陆口。众人都为严畯感到高兴，而他却一再坚辞不受，说：“我向来只是个书生，不参与军事，不具有占据这种职位的才干，罪过与悔恨将会随之到来。”说时慷慨恳切，以至于流泪。孙权见他如此，才不再勉强，而让吕蒙接替了鲁肃的职位。时人都赞扬他能根据自己的实际才能而辞让权位。
就这样，周瑜死前推荐了鲁肃，鲁肃死后，孙权本来想任命严畯，但严畯认为自己不足以胜任，最终这个位置就落在了吕蒙手中，而吕蒙也就成为了继周瑜、鲁肃之后，江东集团第三位西线统帅（注1）。
【影响】
历史上鲁肃这位亲刘派的代表人物死在了一个相当敏感的时间点——建安二十二年（217），这一年是整个汉末局势发生转折的一年，天下的局面从曹—孙之间对抗为主变为曹—刘之间对抗为主，鲁肃在此时去世，对于整个天下的局势都产生了很大影响。
对于刘备集团而言，在早先他们实力弱小，所以可以在曹—孙对抗的空隙中迅速发展壮大，那时是孙权更需要刘备帮忙牵制曹操，此时孙权对于刘备容忍程度相对更高，但这个情况在建安二十二年的时候已经改变了，由于长时间苦战无功，孙权转变了对曹操的方针，暂时以服软的姿态求得了对抗的暂缓，而刘备则夺取了益州，势力大增，取代孙权成为了对抗曹操的主力，这个时候实际上是刘备更需要孙权帮忙牵制曹操~了，至少也要保证盟友不在后方搞小动作，以免自己再和曹操对抗时被捅刀子。
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