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黄初三年（222）秋九月，曹丕正式派兵南伐，魏国大军分三路南下，孙权求和不成，放弃了和魏国的联合，转而重新与刘备结盟。
【大战拉开序幕】
黄初三年（222）秋九月，魏文帝曹丕从许昌出发率兵南征，分兵几路并进，当时朝廷下令曹休、张辽、臧霸出兵洞浦口（此地吴国方面多称为洞口，魏国多称为洞浦，亦被称为洞浦口），曹仁出兵濡须坞，曹真、夏侯尚、张郃、徐晃率军围攻南郡。同年十一月十一日，曹丕驾临宛地。
孙权则依托长江拒守，他派遣吕范等率领五个军，从水路抵御曹休等，诸葛瑾、潘璋、杨粲前往？猪？猪？岛？小说救援南郡，朱桓以濡须督的身份抵拒曹仁。
其时扬、越蛮夷少数民族大多尚未平定，内患并未消除，故此孙权恭敬谦卑地上书魏文帝，请求允许自己改正罪过：“如果我的罪行难以除去，必不见置，理当奉还您赏赐的土地与人民，请求让我寄身交州，了却余生。”
魏文帝回信说：“您生在天下大乱之世，本就有纵横天下的大志，却降低身份奉待魏国，享有现在的封赏。自您被策封为吴王以来，奉献的贡品不绝于路。讨伐刘备的功业，国家仰仗您取得成功。如果做人反复无常，古人视之为可耻之事。朕与您之间，君臣的名分已经确定，难道乐意劳苦军队远征江、汉吗？朝廷的议论，做君主的也不得独断专行，三公上奏您的过失，都是有根有据。朕以不贤明之识，虽有曾母投杼的疑惑，但还是希望他们所言不可信，并以此为国家幸事。故此先派使者来犒劳您，再遣尚书、侍中来与您重修前盟发誓，与您商定送太子为人质一事。您却借口推辞，不打算让太子前来，众议颇为奇怪。又让前都尉浩周劝您送太子来，那实际是朝臣们共同商定的计划，以此来试探您的诚意，您果然借口推辞，对外援引隗嚣送子入质而最终背叛为例，对内则自喻窦融，虽不送子入质却做到坚忠不渝。时势不同，人心各异。浩周返朝后，口说手指地为您说情，越发让议事的大臣们明确对您的诸多嫌疑（注1），您所谓始终奉侍朝廷的保证，没有任何依据，故此我勉强同意了大臣们的建议。现在看了您的上表，诚恳深刻，令人内心感慨，伤感动容。我即日下诏，命令各路军队深挖战壕高筑壁垒，不可轻举妄进。如果您一定要表示自己的忠节，解除大家对您的嫌疑，孙登早上来朝为人质，晚上我就下令所有军队撤返。我所说的话，其中诚意如长江一样不可改流！”
而孙权不愿意质子，遂不再和曹丕和谈，决意一战，这年孙权改元黄武，这也标志着曹魏和江东自建安二十二年（217）以来的短暂和平开始结束。
【复合刘备】
孙权再和曹丕闹翻之后，很快就派出使者重新联合刘备，孙刘于是再次达成同盟。
黄初三年（222）十二月，孙权派太中大夫郑泉前往白帝城拜谒刘备，蜀、吴两国自此重新通好。但孙权与魏文帝之间仍有使节往来，到第二年才正式断绝关系。这年，孙权改夷陵为西陵。据《三国志·先主传》记载，孙权听说刘备驻屯在白帝城，颇为恐惧，派遣使者求和。刘备许和，派太中大夫宗玮前去议和完成使命。
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