诸葛亮刚刚去世后，蜀汉局势比较动荡，远近之人都感到危惧。蒋琬作为诸葛亮的继承人，就显得很出类拔萃，他位处百官之上，既没有忧伤的表情，又没有欢喜的脸色，言谈举止跟平常一样，于是众望渐服。
蒋琬掌权之后，并没有因为自己位居高位而得意忘形，反而一直保持了知自之明，所作所为也都基本合乎道义。
东曹掾杨戏... --
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掾杨戏性格素来简略，蒋琬同他谈话，他有时不应不答。有人想在蒋琬面前诬陷他，便对蒋琬说：“您与杨戏讲话而他不答理，其傲慢上级，不是太过分了吗！”蒋琬回答说：“各人心性不一样，就像人的容貌有差异，当面应承背后非议，这是古人告诫人们注意之事。杨戏想要赞成我，但不是他的本心，想要不赞成我，又怕暴露我的不是，所以默然不应，这正是他的诚实之处啊！”
督农杨敏曾经毁谤过蒋琬说：“做事昏昏然，确实不如前人。”有人以此话告诉蒋琬，主管官员请求让他们去推究其事治罪杨敏，蒋琬说：“我确实不如前人，有什么可推究杨敏的呢？”主管官员再次陈说而蒋琬不允推究。主管官员则请蒋琬去责问杨敏说他昏昏糊糊的情状。蒋琬说：“若不如前人，则处事不合理，处事不合理，则昏昏糊糊。还有什么好问的呢？”后来杨敏犯罪坐监，大家都担心他必死无疑，而蒋琬心中不存成见，故杨敏得以免除重罪。
在军事方面，蒋琬早先准备和吴国一起攻打荆州，后还转而派姜维谋取西北。
延熙元年（238），魏明帝曹睿派司马懿伐辽东，刘禅于是诏命蒋琬说：“贼寇反乱未除，曹睿又凶狠骄横，辽东三郡人民难于忍受暴虐，于是相互连结，与魏分离。曹睿又大举兴兵征夫，与其相互攻打。往者秦朝灭亡，陈胜、吴广首先发难，如今有此变故，这是天赐良机。您应严整治军，总率各军屯扎汉中，一待东吴举兵北进，两国构成东西犄角之势，伺机进击。”又命蒋琬成立相府，次年就地加官蒋琬为大司马。姜维随大将军蒋琬驻军汉中，蒋琬以姜维为营司马，率领偏军多次西入羌中作战。
蒋琬认为诸葛亮生前多次出兵秦川，道路艰险，来往不便，不如沿汉水、沔水东下，于是，蒋琬大造舟船，准备袭击魏国的魏兴、上庸二地，但不料旧疾复发，未能成行。朝中官员大多认为：水路出兵容易，但万一失败则回返不易，不是上策。朝廷就派尚书令费祎、中监军姜维来汉中，试图劝阻蒋琬，蒋琬最终放弃了原本的计划，和费祎等人商议后转而派遣姜维谋求西北。
当时蒋琬上书给后主刘禅：“为汉室除残去秽，是我应尽的职责，自臣奉辞来到汉中，已经六年了，由于我资质驽钝，又兼疾病，并无进展，俯仰惟艰，寝食不安。现在曹魏跨带九州，根深蒂固，想要除去并不容易，如果我们和东吴合力，成犄角之力，就算不能迅速将魏国吞并，也慢慢将其蚕食掉。但是吴期二三，连不克果，举步维艰，废寝忘食，于是与费祎等人商议，认为凉州地势险要，进退有资，羌、胡人心存汉室，昔日以偏军入羌，郭淮破走，算其长短，应该是首要的事情，宜用姜维为凉州刺史，姜维出军西北，我当率军后继，而涪县水陆通达，万一东北有变，应付不难。”延熙六年（243），姜维迁升为镇西大将军，领凉州刺史。
但蒋琬转入涪县后，病情不见好转，反而日益加重。蒋琬离开之后，孙吴的步骘、朱然等人还认为蜀国可能背盟，要求孙权早做提防，孙权表示传言不可信，还以自己的家族作保。
延熙九年（246）蒋琬病逝，追谥为恭侯。他的儿子蒋斌继承了爵位，任绥武将军、汉城护军。
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